10 février 2011 / Nathalie

Articles scientifiques sur le syndrome de Dravet parus en janvier 2011

Ce mois-ci, 8 articles scientifiques des équipes italienne, française, australienne, anglaise, américaine et allemande, sont parus.
Nous avons traduit en français leur résumé (n’hésitez pas à nous signaler les erreurs…).

Cognitive development in Dravet syndrome: A retrospective, multicenter study of 26 patients.

Ragona F, Granata T, Bernardina BD, Offredi F, Darra F, Battaglia D, Morbi M, Brazzo D, Cappelletti S, Chieffo D, De Giorgi I, Fontana E, Freri E, Marini C, Toraldo A, Specchio N, Veggiotti P, Vigevano F, Guerrini R, Guzzetta F, Dravet C.

Epilepsia. 2011 Feb;52(2):386-392. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02925.x. Epub 2011 Jan 26.

Objectif : Clarifier le rôle de l’épilepsie et le fond génétique dans la détermination des résultats cognitifs des patients atteints du syndrome de Dravet.

Méthodes: : Dans cette étude rétrospective, nous avons examiné les antécédents cliniques et le développement cognitif de 26 patients qui avaient été suivis par des évaluations standardisées depuis le début des crises. Le résultat cognitif a été quantifié comme un quotient général différentiel (dGQ) entre les ages de 12 et 60 mois. L’analyse statistique a corrélée le dGQ avec le génotype et le developpement de l’épilepsie.

Principaux résultats : L’épilepsie a débuté à l’âge moyen de 5,6 mois. Tous les patients ont eu des crises convulsives prolongées, alors que les absences et les myoclonies ont été signalées dans 17 cas. Les résultats cognitifs ont été faibles pour presque tous les patients, le dGQ moyen était de 33 points, variant de 6 à 77 points. L’analyse des différents profils cognitifs a identifié sept patients chez qui le dGQ était inférieur à 20 points; la principale caractéristique clinique dans ce sous-ensemble de patients a été le manque d’absence et de myoclonie précoce. L’analyse statistique de toute la série n’a pas révélé de différence significative dans les résultats cognitifs en fonction de la présence de la mutation SCN1A et de ses différents types. En particulier, les patients porteurs de la mutation avec les meilleurs résultats cognitifs ont une mutation soit faux-sens soit induisant une troncature.

Signification : Le syndrome de Dravet englobe différents phénotypes épileptiques et cognitifs qui résultent probablement des deux facteurs génétiques et épigénétiques. Dans cette série, l’apparition précoce des myoclonies et des absences a été associée avec les pires résultats cognitifs.

A prospective open-labeled trial with levetiracetam in pediatric epilepsy syndromes: Continuous spikes and waves during sleep is definitely a target.

Chhun S, Troude P, Villeneuve N, Soufflet C, Napuri S, Motte J, Pouplard F, Alberti C, Helfen S, Pons G, Dulac O, Chiron C.

Seizure. 2011 Jan 20.

Bien que le LVT (leviteram ou KEPPRA) soit actuellement largement prescrit dans l’épilepsie infantile, son effet sur l’ensemble des syndromes épileptiques réfractaires n’a pas été entièrement évalué de façon prospective. Afin d’étudier l’efficacité et la sécurité du LVT comme traitement adjuvant en fonction des syndromes, nous avons inclus 102 patients souffrant de crises réfractaires (6 mois à 15 ans) dans une étude prospective non labellisée. Le taux de réponse a été respectivement de 36% et 32% à 3 et 6 mois avec 6% et 7% des patients bénéficiant d’une rémission complète des crises. Parmi les réponses à 6 mois (n = 33), la fréquence des crises a diminué de 66% et 79% à 3 et 6 mois de LVT par rapport aux valeurs initiales. Le plus grand bénéfice a été pour les patients CSWS (pointes ondes continues durant le sommeil, POCS) avec 2/3 de réponses, 50% sans crise et pas d’aggravation. Le LVT procure respectivement 39% et 42% de réponses dans les épilepsies focales et dans les absences. Les spasmes infantiles et le syndrome de Dravet ont connu les plus faibles efficacités. Aucun patient présentant une épilepsie myoclonique-astatique ou le syndrome de Lennox-Gastaut n’a vu son épilepsie  aggravée. La dose de LVT de plus de 40mg/kg/j a été associée à un faible taux de réponse. La tolérance a été excellente. En dépit de la petite taille de notre échantillon, nous proposons que les POCS sont de bons candidats pour un essai randomisé contrôlé avec le LVT.

Does genotype determine phenotype?: Sodium channel mutations in Dravet syndrome and GEFS+

Scheffer IE.

Neurology. 2011 Feb 15;76(7):588-9. Epub 2011 Jan 19.

Genotype-phenotype associations in SCN1A-related epilepsies.

Zuberi SM, Brunklaus A, Birch R, Reavey E, Duncan J, Forbes GH.

Neurology. 2011 Feb 15;76(7):594-600. Epub 2011 Jan 19.

OBJECTIF : La plupart des mutations dans les épilepsies liées au gène SCN1A sont nouvelles  et quand un enfant présente des convulsions fébriles (FS), on ne sait pas si elles seront de simples FS, ou des FS +, ou s’il développera une épilepsie sévère comme le syndrome de Dravet. Notre objectif était d’examiner si la nature d’une mutation SCN1A affecte le phénotype de l’épilepsie.

METHODES : Nous avons rétrospectivement évalué les données cliniques et génétiques de 273 sujets présentant des mutations SCN1A identifiées dans notre laboratoire et examiné les données de 546 cas publiés. Nous avons examiné la classe, ou la distribution de la mutation ou ou la nature de la substitution de l’acide aminé en corrélation avec le phénotype de l’épilepsie, en utilisant le score de Grantham (GS) en tant que mesure de la différence physico-chimique entre les acides aminés.

RÉSULTATS : Par rapport à des mutations faux-sens, les mutations induisant une troncature ont été associées à une survenue moyenne plus précoce de crises prolongées (7,4 vs 8,8 mois, p = 0,040); d’absences (16,4 vs 19,4 mois, p = 0,041), et d’absences atypiques (19,1 vs 30,6 mois; p = 0,001). Le GS médian était plus élevé chez les patients atteints du syndrome de Dravet par rapport à des polymorphismes (94 vs 58; p = 0,029) et à des orthologues (94 vs 45; p <0,001). Un GS élevé est en corrélation avec l’apparition précoce de convulsions (r (s) = -0,235, p = 0,008). Les mutations faux-sens se produisent plus souvent dans les régions codant pour un canal ionique voltage-dépendant, entraînant un changement de polarité de l’acide aminé. Elles étaient plus fréquentes dans le groupe Dravet par rapport au groupe d’épilepsie génétique avec convulsions fébriles plus (3,6 vs 2,7, p = 0,031).

CONCLUSIONS : Ces résultats aident à définir la signification clinique des mutations spécifiques du gène SCN1A fondées sur la classe de mutation et sur la propriété et l’emplacement de l’acide aminé.

Interactions between modulators of the GABA(A) receptor: Stiripentol and benzodiazepines.

Fisher JL.

Eur J Pharmacol. 2011 Mar 5;654(2):160-5. Epub 2011 Jan 14.

De nombreux patients atteints d’épilepsie réfractaire sont traités par polythérapie, et près de 15% des patients épileptiques recoivent deux ou plusieurs agents anti-convulsivants. Le Stiripentol anticonvulsivant est utilisé comme traitement d’appoint du syndrome de l’épilepsie infantile appelée épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet). Le Stiripentol a de multiples mécanismes d’action, comme l’augmentation de l’activité des récepteurs  GABA(A) et la réduction de l’activité des enzymes métaboliques qui dégradent les autres  agents anti-convulsivants. Le Stiripentol est généralement co-administré avec d’autres anti-convulsivants tels que les benzodiazépines qui agissent également grâce à la modulation des récepteurs GABA(A). Le Stiripentol ralentit le métabolisme de certains de ces médicaments par l’inhibition d’une variété d’enzymes du cytochrome P450, mais il pourrait aussi agir sur la neurotransmission GABAergique. Est-il rationnel de co-administrer des médicaments qui peuvent agir par la même cible? Afin d’examiner l’interaction potentielle entre ces modulateurs, nous transfectons de façon transitoire les cellules HEK-293T pour produire les récepteurs recombinants GABA(A) α3β3γ2L ou α3β3δ. En utilisant des enregistrements de l’activité électrique de cellules entières par la technique du patch-clamp, nous avons mesuré la réponse à chacun des benzodiazépines seuls et en combinaison avec une concentration maximale effective de Stiripentol. Nous avons comparé les réponses à quatre différentes benzodiazépines : le diazépam, le clonazépam, le clobazam et le norclobazam. Dans tous les cas, nous avons constaté que ces modulateurs ont été tout aussi efficaces en présence et en absence de Stiripentol. Les récepteurs α3β3δ étaient insensibles à la modulation par les benzodiazépines, mais restaient sensibles à la potentialisation par le Stiripentol. Ces données suggèrent que le Stiripentol et les benzodiazépines agissent en toute indépendance sur les récepteurs GABA(A) et que cette polythérapie pourrait augmenter l’effet maximal au-delà de chaque médicament pris individuellement, même sans tenir compte des changements dans le métabolisme.

A retrospective study of the relation between vaccination and occurrence of seizures in Dravet syndrome.

Tro-Baumann B, von Spiczak S, Lotte J, Bast T, Haberlandt E, Sassen R, Freund A, Leiz S, Stephani U, Boor R, Holthausen H, Helbig I, Kluger G.

Epilepsia. 2011 Jan;52(1):175-8. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02885.x.

Le syndrome de Dravet est une encéphalopathie épileptique sévère débutant dans la première année de vie. Des mutations du gène  SCN1A peuvent être identifiées pour la majorité des patients, et des crises d’épilepsie en cas de fièvre sont une caractéristique clinique. La fièvre est aussi couramment observées après la vaccination et la provocation des crises d’épilepsie par la vaccination chez les patients atteints du syndrome de Dravet a été signalée, mais pas systématiquement évaluée. Dans une évaluation rétrospective de 70 patients ayant un syndrome de Dravet et une mutation du gène SCN1A, des crises suivant la vaccination ont été signalées dans 27% des cas. Pour 58% de ces patients, cette crise fut la première manifestation clinique. La majorité des crises se sont déclenchées après la vaccination DTP et dans les 72 h après la vaccination. Deux-tiers des événements sont survenus dans un contexte de fièvre. Nos résultats soulignent que ces crises post-vaccination constituent une caractéristique  fréquente  dans le syndrome de Dravet et insistent sur la nécessité de mesures préventives pour lutter contre les crises déclenchées par la vaccination ou par la fièvre chez ces enfants.

Early development in Dravet syndrome; visual function impairment precedes cognitive decline.

Chieffo D, Ricci D, Baranello G, Martinelli D, Veredice C, Lettori D, Battaglia D, Dravet C, Mercuri E, Guzzetta F.

Epilepsy Res. 2011 Jan;93(1):73-9.

Le but de l’étude était de décrire de façon prospective l’évolution neuropsychologique précoce, y compris les premières étapes pré-cognitives, de l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN) ou syndrome de Dravet. Cinq cas, dont quatre avant la confirmation du diagnostic du syndrome de Dravet, ont été suivis. Des évaluations cliniques complètes, y compris les évaluations du développement, de la fonction visuelle et du comportement ont été réalisées en série. Dans quatre cas, le déclin cognitif évalué avec des échelles de développement, a été précédé de quelques mois par une altération de la fonction visuelle, le patient restant a montré un développement normal sans déficience visuelle pendant toute l’étude jusqu’à l’âge de 51 mois. Un déclin cognitif avec un âge d’apparition variable a été généralement confirmé dans le syndrome de Dravet. L’altération au préalable de la fonction visuelle semble annoncer le déclin cognitif et fournit des informations utiles au pronostic; en outre, cela suggère éventuellement quelques indices pour une meilleure compréhension des mécanismes de la détérioration cognitive dans ce syndrome.

Clinical course of young patients with Dravet syndrome after vagal nerve stimulation.

Zamponi N, Passamonti C, Cappanera S, Petrelli C.

Eur J Paediatr Neurol. 2011 Jan;15(1):8-14.

Le traitement médical du syndrome de Dravet est décevant. Le régime cétogène et les procédures de neurostimulation comme la stimulation du nerf vague (VNS) et la stimulation cérébrale profonde sont en cours d’évaluation. Dans la présente étude, l’efficacité à long terme de la VNS sur les crises, la cognition et le comportement a été évaluée rétrospectivement sur huit jeunes patients atteints du SD et avec une épilepsie médicalement réfractaire (âge moyen lors de l’implantation VNS: 10,28 ans, âges extrêmes : 5-25). La durée moyenne du traitement était de 54 mois (extrêmes: 12-120). Par rapport au scénario de référence (moyenne : 55, écart-type : 83, extrêmes : 4-200), le nombre moyen de crises mensuelles après l’implantation VNS a été de 39 ± 67 à 3 mois, 42 ± 67 à 6 mois et 38 ± 69 à douze mois (pas des comparaisons significatives). En particulier, la VNS a permis une réduction du taux moyen de crises de 12% à trois mois, de 6% à six mois, et de 31% à douze mois. Tous les patients sauf trois ont noté une réduction de l’importance des crises (extrêmes: 33-61%) à douze mois. Le résultat des crises après un an de stimulation a été répartit en classe II de Mc Hugh (réduction de 50-79% de la fréquence des crises) chez quatre patients, classe III (réduction <50%) chez un patient et classe V (aucune amélioration) chez trois patients. Dans cette petite série de patients atteints de SD, la thérapie par VNS a eu un effet cliniquement significatif dans la réduction des crises à douze mois pour quatre des huit patients. Même chez les patients pour qui la réduction des crises n’était pas extraordinaire, une légère amélioration de la vigilance et des compétences de communication a été vu. Le cours clinique à long terme de deux cas sélectionnés est discuté.

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