27 août 2013 / Nathalie

Articles scientifiques sur le Syndrome de Dravet, avril à juin 2013

17 articles scientifiques sur le syndrome de Dravet parus aux mois d’avril, mai et juin 2013. Ci-après la traduction non officielle (mais professionnelle) de leur résumé.

Merci à notre généreux mécène :)

Bonne lecture !

Epilepsia. 2013 May 10. doi: 10.1111/epi.12213. [Epub ahead of print]

Hyperexcitabilité hippocampique et activité épileptiforme spécifique chez un modèle murin de syndrome de Dravet.

Liautard C, Scalmani P, Carriero G, de Curtis M, Franceschetti S, Mantegazza M.

Institute of Molecular and Cellular Pharmacology (IPMC), CNRS UMR7275, University of Nice-Sophia Antipolis, Valbonne, France.

OBJECTIF : Le syndrome de Dravet (SD) est causé par des mutations dominantes du gène SCN1A qui code pour la sous‑unité alpha du canal sodique NaV1.1. Des modèles de souris transgéniques de mutations du gène responsable du SD reproduisent le phénotype des patients et présentent une diminution de l’inhibition par l’acide gamma‑aminobutyrique (inhibition GABAergique). Cependant, on sait peu de choses sur les caractéristiques de l’hyperexcitabilité des réseaux neuronaux et sur les caractéristiques de la génération de crises convulsives chez ces modèles. De fait, les crises convulsives étaient étudiées jusqu’à présent par électroencéphalographie (EEG) de surface, qui ne montrait pas si des régions spécifiques du cerveau sont particulièrement impliquées. Nous avons étudié l’hyperexcitabilité et les activités épileptiformes dans les réseaux neuronaux d’un modèle murin de syndrome de Dravet.

MÉTHODES : Nous avons étudié des souris knock‑out hétérozygotes pour NaV1.1 en réalisant des enregistrements du potentiel de champ dans des coupes de cortex et d’hippocampe combinées in vitro et des enregistrements par électrodes profondes intracérébrales/vidéo in vivo pendant les crises convulsives induites par l’hyperthermie.

PRINCIPAUX RÉSULTATS : Dans les coupes, nous avons constaté des signes spécifiques d’hyperexcitabilité des circuits hippocampiques pendant les périodes pré‑épileptique et épileptique et une activité épileptiforme spécifique a été générée dans l’hippocampe après application du pro‑convulsivant 4‑aminopyridine dans la phase épileptique. Pendant les crises convulsives induites par l’hyperthermie in vivo, nous avons observé une activité hippocampique sélective au début des phases pré‑ictales et une activité hippocampique prononcée dans la phase ictale.

PERTINENCE : Nous avons identifié des activités épileptiformes spécifiques et des signes d’hyperexcitabilité des réseaux et montré le rôle important de l’hippocampe dans la génération de crises convulsives chez ce modèle. Ces activités pourraient éventuellement être utilisées comme cibles pour sélectionner les stratégies antiépileptiques.

 

J Child Neurol. 2013 May 7. [Epub ahead of print]

 Régime cétogène dans le syndrome de Dravet

Laux L, Blackford R.

Department of Pediatrics, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Division of Neurology, Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Chicago, IL, USA.

Le syndrome de Dravet est un syndrome d’épilepsie infantile se manifestant par des crises convulsives pléomorphes réfractaires, un déficit cognitif et différentes comorbidités, incluant ataxie/troubles de la démarche et troubles comportementaux. Les médicaments antiépileptiques ne sont que partiellement efficaces pour contrôler les crises. Du fait de l’épilepsie réfractaire, les patients sont souvent traités par plusieurs antiépileptiques, avec des effets indésirables neurotoxiques cumulatifs importants. Pour le syndrome de Dravet en particulier, la littérature médicale comporte des études expérimentales et des études cliniques étayant l’utilisation du régime cétogène. En outre, une analyse des enfants présentant un syndrome de Dravet qui étaient traités par le régime cétogène dans notre centre a été réalisée. Treize des vingt enfants (65 %) atteints du syndrome de Dravet traités par le régime cétogène ont présenté une réduction supérieure à 50 % de la fréquence des crises convulsives. Le régime cétogène est une bonne alternative aux traitements pharmacologiques pour la prise en charge des crises convulsives chez les enfants présentant un syndrome de Dravet.

 

PLoS Curr. 2013 Apr 25;5. pii: ecurrents.eogt.c553b83d745dd79bfb61eaf35e522b0b. doi: 10.1371/currents.eogt.c553b83d745dd79bfb61eaf35e522b0b.

Analyses du gène SCN1A pour le diagnostic, le pronostic, le traitement et la prise en charge du syndrome de Dravet (Épilepsie myoclonique sévère du nourrisson et ses sous‑types cliniques).

Stenhouse SA, Ellis R, Zuberi S.

Scientific Advisor UK Genetic Testing Network. 

Le syndrome de Dravet classique est également appelé épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN). Il existe des variants phénotypiques du syndrome de Dravet légèrement différents qui peuvent avoir toutes les caractéristiques de la maladie sauf une, par exemple l’absence de crises myocloniques, l’apparition au cours de la deuxième année de vie ou l’absence de pointes‑ondes généralisées sur l’EEG. Ces variants ont été appelés EMSN « borderline » (EMSB). Plutôt que d’attribuer de nombreux noms différents à des phénotypes qui ne sont que légèrement différents, le terme « syndrome de Dravet » est préféré maintenant pour décrire le groupe d’épilepsies infantiles sévères (numéros OMIM 607208, 182389, 604403) associées aux mutations de SCN1A (OMIM*182389). Les troubles épileptiques liés au gène SCN1A peuvent être à transmission autosomique dominante, mais dans la plupart des cas, ils sont dus à des mutations de novo. Les analyses du gène SCN1A peuvent être effectuées par séquençage bidirectionnel de l’ADN et MLPA (multiplex ligation‑dependent probe amplification ‑ amplification multiplex de sonde nucléique dépendant des ligatures) pour : 1) les sujets présentant le phénotype électroclinique du syndrome de Dravet ou des sous‑types cliniques : plusieurs types de crises convulsives apparaissant au cours de la première année de vie, réfractaires au traitement et avec pointes‑ondes généralisées sur l’EEG, ou 2) les enfants âgés de moins d’un an ayant présenté deux épisodes ou plus de crises de convulsions fébriles hémicloniques prolongées au cours des premiers mois de vie. Clause de non‑responsabilité : ce résumé est basé sur une application du système d’évaluation des tests génétiques Gene Dossier approuvée par l’UKGTN (UK Genetic Testing Network, organisme britannique d’évaluation des tests génétiques).


Epilepsia. 2013 May 3. doi: 10.1111/epi.12197. [Epub ahead of print] 

Acquisition simultanée de données EEG et IRMf (EEG‑IRMf) chez des enfants épileptiques.

Moeller F, Stephani U, Siniatchkin M.

Department of Neuropediatrics, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany.

En associant l’électroencéphalographie (EEG) et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), il est possible de décrire les variations du signal BOLD (Blood oxygenation level‑dependent – dépendant du niveau d’oxygénation du sang) liées aux tracés EEG. Avec cette technique, les réseaux de modifications hémodynamiques associés au tracé EEG peuvent être détectés à n’importe quel endroit du cerveau avec une bonne résolution spatiale. Cette revue présente une synthèse des études par EEG‑IRMf ayant été réalisées chez des enfants atteints d’épilepsie. Les études par EEG‑IRMf dans l’épilepsie focale (cas d’épilepsie structurale et non lésionnelle, épilepsie bénigne avec pointes centro‑temporales), l’épilepsie généralisée (en particulier l’épilepsie absence) et les encéphalopathies épileptiques (syndrome de West, syndrome de Lennox‑Gastaut, épilepsie avec pointes‑ondes continues du sommeil [syndrome POCS] et syndrome de Dravet). Bien que l’EEG‑IRMf ait été utilisée principalement pour localiser la région générant probablement les décharges interictales dans les épilepsies focales, elle a permis d’identifier des réseaux sous‑jacents chez les patients présentant des épilepsies généralisées et contribué ainsi à mieux comprendre ces épilepsies. Dans les encéphalopathies épileptiques, une empreinte spécifique de modifications hémodynamiques associées à un syndrome particulier a été détectée. La valeur de la technique EEG‑IRMf pour le diagnostic et l’exploration des mécanismes pathogènes de différentes formes d’épilepsie est discutée.

 

Epilepsy Curr. 2013 Mar;13(2):97-9. doi: 10.5698/1535-7597-13.2.97.

Déficit cognitif et troubles du comportement social chez des modèles murins de syndrome de Dravet. 

Kearney JA.

Free article

 

Epilepsy Res. 2013 Apr 30. pii: S0920-1211(13)00097-1. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2013.03.012. [Epub ahead of print]

Déclin cognitif dans le syndrome de Dravet : existe‑t‑il une cause cérébelleuse ?

Battaglia D, Chieffo D, Siracusano R, Waure CD, Brogna C, Ranalli D, Contaldo I, Tortorella G, Dravet C, Mercuri E, Guzzetta F.

Child Neurology and Psychiatry, Catholic University, Rome, Italy.

OBJECTIF : L’objectif de l’étude était d’évaluer de façon détaillée les capacités cognitives et le comportement chez une série de patients épileptiques présentant un syndrome de Dravet (SD) afin d’établir un éventuel profil de type cérébelleux.

MÉTHODES : Neuf enfants présentant un SD sans troubles comportementaux majeurs et ayant une fonction cognitive compatible avec l’évaluation de capacités cognitives spécifiques (QI > 45) ont été inclus dans l’étude, parallèlement à un autre groupe de neuf patients épileptiques (épilepsie cryptogénique ou symptomatique avec lésions cérébrales mineures) admis consécutivement à l’hôpital, appariés pour l’âge et le QI. Un examen neurologique, un monitorage EEG de longue durée, des examens de neuro‑imagerie et une analyse génétique, ainsi qu’une évaluation neuropsychologique comportant des capacités cognitives spécifiques, ont été réalisés chez tous les patients.

RÉSULTATS : À l’examen neurologique, huit des neuf patients atteints du SD présentaient des signes cérébelleux, qui étaient légers chez six patients et plus sévères dans les deux autres cas. Les patients atteints du SD présentaient une divergence constante entre les échelles des items verbal et de performance (fonction verbale supérieure à la fonction visuo‑spatiale) qui n’a pas été observée dans le groupe témoin. En ce qui concerne les compétences cognitives spécifiques, les patients présentant un SD diffèrent du groupe témoin par le profil des déficits cognitifs concernant quatre domaines principaux de capacités cognitives : (a) langage expressif avec compréhension relativement épargnée, (b) organisation visuo‑spatiale, (c) défauts de fonctions exécutives, (d) troubles comportementaux.

CONCLUSIONS : Le profil des troubles cognitifs observés chez les patients présentant un syndrome de Dravet concorde avec celui qui est décrit dans la littérature comme syndrome cérébelleux cognitif et pourrait s’expliquer par une possible origine cérébelleuse (au moins comme co‑facteur) du déclin cognitif observé chez ces patients, comme le laissent entrevoir d’autres études cliniques et expérimentales.

 

Mol Brain. 2013 May 2;6(1):19. doi: 10.1186/1756-6606-6-19.

Modèle de syndrome de Dravet humain à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines.

Higurashi N, Uchida T, Lossin C, Misumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Imaizumi Y, Zhang B, Nabeshima K, Mori MX,Katsurabayashi S, Shirasaka Y, Okano H, Hirose S.

Department of Pediatrics, School of Medicine, Fukuoka University, 45-1, 7-chome, Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka, 814-0180, Japan. hidokano@a2.keio.jp.

CONTEXTE : Le syndrome de Dravet est un syndrome d’épilepsie infantile dévastateur accompagné de déficits cognitifs et de signes autistiques, qui est causé par des modifications dans le gène SCN1A qui code pour la sous‑unité alpha du canal sodique voltage‑dépendant Nav1.1. Une modélisation de la maladie en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) provenant d’un patient peut être un outil puissant pour reproduire la pathologie humaine de ce syndrome. Cependant, de tels travaux n’ont pas été rapportés jusqu’à présent. Nous présentons ici un modèle cellulaire de SD utilisant des CSPi humaines.

RÉSULTATS : Nous avons généré des CSPi provenant d’un patient atteint du syndrome de Dravet porteur d’une substitution c.4933C>T sur le gène SCN1A, qui est connue pour provoquer une troncature dans les quatre domaines homologues de la protéine (p.R1645*). Les neurones dérivés de ces CSPi étaient principalement GABAergiques (plus de 50 %), bien qu’une population mineure de neurones glutamatergiques (< 1 %) ait été observée. Les analyses en current‑clamp (mesure du potentiel en courant imposé) ont révélé une altération significative de la génération du potentiel d’action lorsque des courants dépolarisants puissants étaient injectés.

CONCLUSIONS : Nos résultats indiquent un déclin fonctionnel des neurones dans le syndrome de Dravet, en particulier des neurones GABAergiques, ce qui corrobore les observations antérieures chez des modèles murins de la maladie, où la perte de fonction de l’inhibition GABAergique semble être un élément déterminant principal dans l’épileptogenèse. Nos données indiquent que les CSPi humaines peuvent constituer une nouvelle plateforme de recherche puissante dans les maladies génétiques, y compris les épilepsies.

 

Epilepsia. 2013 May;54(5):946-52. doi: 10.1111/epi.12168. Epub 2013 Apr 15.

Analyses du gène SCN1A dans l’épilepsie : application en pratique clinique.

Hirose S, Scheffer IE, Marini C, De Jonghe P, Andermann E, Goldman AM, Kauffman M, Tan NC, Lowenstein DH,Sisodiya SM, Ottman R, Berkovic SF; Genetics Commission of the International League Against Epilepsy.

Department of Pediatrics and Research Institute for the Molecular Pathomechanisms of Epilepsy, Fukuoka University, Fukuoka, Japan.

Cet article est un guide de référence pratique pour les analyses génétiques de SCN1A, le gène codant pour la sous‑unité alpha du canal sodique voltage‑dépendant neuronal (nom de la protéine : NaV1.1). Des mutations de ce gène sont fréquemment observées dans le syndrome de Dravet (SD) et sont parfois détectées dans l’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles (syndrome GEFS+), l’épilepsie partielle migrante du nourrisson (MPSI), d’autres encéphalopathies épileptiques infantiles et, rarement, dans les spasmes infantiles. Recommandations pour les tests génétiques : (1) Les tests sont particulièrement utiles en cas de suspicion de syndrome de Dravet et parfois dans d’autres encéphalopathies épileptiques infantiles d’apparition précoce telles que l’épilepsie partielle migrante du nourrisson, parce que la confirmation génétique du diagnostic clinique peut permettre d’optimiser le traitement antiépileptique et d’améliorer éventuellement le contrôle des crises et l’évolution du développement. En outre, un diagnostic moléculaire peut éviter des explorations inutiles et apporter des informations pour le conseil génétique. (2) L’analyse du gène SCN1A doit être envisagée chez les sujets présentant un possible syndrome de Dravet, dans lequel le tableau initial typique est celui d’un nourrisson se développant normalement qui présente des crises hémicloniques fébriles ou afébriles prolongées récurrentes ou un état de mal épileptique convulsif généralisé. Après l’âge de 2 ans, le diagnostic clinique de SD devient plus évident, avec l’évolution classique en autres types de crises et un ralentissement du développement. (3) Contrairement au syndrome de Dravet, l’utilité clinique de l’analyse du gène SCN1A dans le syndrome GEFS+ reste douteuse. (4) Le test n’est pas recommandé chez les enfants porteurs de phénotypes qui ne sont pas clairement associés à des mutations de SCN1A, telles que celles qui sont caractérisées par un développement anormal ou des déficits neurologiques apparents à la naissance ou à des anomalies structurales dans le cerveau. Interprétation des résultats du test : (1) L’analyse mutationnelle de SCN1A comporte un séquençage conventionnel de l’ADN des régions codantes et des analyses visant à détecter des réarrangements génomiques dans la région chromosomique pertinente : 2q24. L’interprétation des résultats du test doit toujours se faire dans le contexte du syndrome électroclinique et nécessite souvent l’assistance d’un généticien médical, puisque de nombreuses variations génomiques sont possibles et qu’il est essentiel de différencier les polymorphismes bénins des mutations pathogènes. (2) Les variants faux sens peuvent ne pas avoir d’effet apparent sur le phénotype (polymorphismes bénins) ou représenter les mutations sous‑jacentes au syndrome de Dravet, à l’épilepsie partielle migrante, au syndrome GEFS+ et aux syndromes apparentés et peuvent rendre difficile l’interprétation. (3) Les méthodes conventionnelles ne détectent pas les variations dans les introns ou dans le promoteur ou la région régulatrice ; par conséquent, un test négatif n’exclut pas un rôle pathogène de SCN1A dans un phénotype spécifique. (4) Il est important de noter qu’un test négatif ne permet pas d’exclure le diagnostic clinique de syndrome de Dravet ou d’autres pathologies parce que des gènes autres que SCN1A peuvent être impliqués. L’obtention du consentement éclairé écrit et un conseil génétique doivent être envisagés en fonction de la situation clinique et des réglementations locales avant les analyses moléculaires.

 

Epileptic Disord. 2013 Mar;15(1):49-54. doi: 10.1684/epd.2013.0557

Efficacité et tolérance à court terme du rufinamide en traitement adjuvant chez des enfants présentant une épilepsie généralisée réfractaire.

Kim SH, Lee JH, Ryu HW, Lim BC, Chae JH, Choi JE, Hwang YS, Kim KJ.

Department of Pediatrics, Pediatric Clinical Neuroscience Center, Seoul National University Children’s Hospital, South Korea.

Nous avons évalué l’efficacité et la tolérance à court terme du rufinamide en traitement adjuvant chez des enfants présentant une épilepsie généralisée réfractaire. La cohorte de l’étude était composée de 20 patients présentant un syndrome de Lennox‑Gastaut, 5 patients un syndrome de Dravet et 28 patients une épilepsie généralisée réfractaire non classifiée. Les patients ayant obtenu une réduction supérieure à 50 % des crises convulsives aux mois 3 et 6 étaient définis comme répondeurs. Le taux de réponse globale a été de 37,7 % le mois 3 et de 34,0 % le mois 6. Au mois 3, les taux de réponse ont été plus élevés chez les patients présentant un syndrome de Lennox‑Gastaut (40,0 %) et une épilepsie avec spasmes et crises toniques (38,5 %) que chez les patients présentant un syndrome de Dravet (20,0 %) et une épilepsie avec crises myocloniques (20 %). Les taux de réponse élevés chez les patients présentant un syndrome de Lennox‑Gastaut (30,0[ 1]  %) et une épilepsie avec spasmes et crises toniques (38,5 %) ont été maintenus pendant l’étude de six mois. L’exactitude des taux de répondeurs et les différences entre ces taux doivent toutefois être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de patients. Globalement, le rufinamide a semblé efficace et raisonnablement bien toléré dans ce groupe d’enfants présentant des épilepsies généralisées réfractaires, bien qu’un sous‑groupe de patients présentant un syndrome de Dravet et une épilepsie avec crises myocloniques ait moins répondu au traitement par le rufinamide.


 [ 1]Translator’s note: 40% above

 

J Clin Invest. 2013 Apr 1;123(4):1798-808. doi: 10.1172/JCI66220. Epub 2013 Mar 25.

Mort subite inattendue chez un modèle murin de syndrome de Dravet.

Kalume F, Westenbroek RE, Cheah CS, Yu FH, Oakley JC, Scheuer T, Catterall WA.

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, Washington 98195-7280, USA.

Comment in

 

La mort subite inexpliquée dans l’épilepsie (MSIE, ou SUDEP – Sudden unexpected death in epilepsy) est la cause la plus fréquente de décès dans les épilepsies réfractaires, mais les mécanismes physiologiques responsables sont inconnus. Le syndrome de Dravet (SD) est une épilepsie d’apparition infantile réfractaire causée par des mutations inhibitrices hétérozygotes du gène SCN1A qui code pour le canal sodique voltage‑dépendant de type I neuronal NaV1.1. Nous avons étudié le mécanisme de la mort prématurée chez des souris KO hétérozygotes pour SCN1A et chez des souris avec KO conditionnel spécifique au cerveau et au cœur. La surveillance par vidéo a montré que la mort subite survenait immédiatement après les crises tonico‑cloniques généralisées. Des antécédents de crises multiples étaient un facteur de risque puissant de SUDEP. La vidéo‑électroencéphalographie/électrocardiographie combinée a révélé une suppression de la variabilité de la fréquence cardiaque au repos entre les crises et des épisodes de bradycardie ictale associés aux phases toniques des crises tonico‑cloniques généralisées. Une bradycardie ictale sensible à l’atropine prolongée a précédé la SUDEP. Des études similaires chez des souris avec KO conditionnel ont démontré que l’invalidation du gène SCN1A cérébral, mais pas cardiaque, induisait des phénotypes cardiaques et de SUDEP similaires à ceux observés chez les souris SD. Le traitement par l’atropine ou la N‑méthylscopolamine a réduit l’incidence de bradycardie ictale et de SUDEP chez les souris SD. Ces observations semblent indiquer que la SUDEP est causée par l’hyperactivité parasympathique apparente qui suit immédiatement les crises tonico‑cloniques chez les souris SD, qui entraîne une bradycardie létale et une dysfonction électrique du ventricule. Ces résultats ont des implications importantes pour la prévention des SUDEP chez les patients présentant un syndrome de Dravet.

 

J Clin Invest. 2013 Apr 1;123(4):1415-6. doi: 10.1172/JCI67759. Epub 2013 Mar 25.

Mort subite dans l’épilepsie : des souris et des hommes.

Friedman D, Chyou J, Devinsky O.

Department of Neurology, New York University School of Medicine, New York, New York, USA.

Comment on

Un jeune homme de 20 ans présentant un handicap mental et une épilepsie multifocale réfractaire a été adressé à un neurologue pour des examens et une prise en charge complémentaires. Ses crises convulsives avaient débuté à l’âge de 4 mois, la nuit suivant sa première vaccination DTP, et il a continué à présenter des crises tonico‑cloniques fréquentes pendant toute sa vie. Plusieurs semaines après cette consultation, il a été trouvé mort, étendu à plat ventre, par sa famille. L’autopsie n’a rien montré de particulier, mais les analyses génétiques ont révélé une mutation avec décalage du cadre de lecture sur le gène SCN1A, compatible avec une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet).

 

Dev Med Child Neurol. 2013 Mar 20. doi: 10.1111/dmcn.12138. [Epub ahead of print]

Crises musicogéniques dans le syndrome de Dravet.

Sanchez-Carpintero R, Patiño-Garcia A, Urrestarazu E.

Paediatric Neurology Unit, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona.

Le syndrome de Dravet est une encéphalopathie épileptique caractérisée par de nombreux types de crises. Nous présentons le premier cas de crises musicogéniques réflexes chez un garçon de 7 ans porteur d’une mutation du gène SCN1A responsable du syndrome de Dravet. Des crises réflexes provoquées par une élévation de la température corporelle, la vue de formes visuelles ou dans des conditions de stimulation lumineuse intermittente ont été rapportées chez des patients présentant un syndrome de Dravet. Le cas que nous décrivons élargit le spectre des crises réflexes enregistrées chez les patients atteints du syndrome de Dravet. L’hyperexcitabilité corticale d’origine génétique pourrait expliquer la tendance de ces patients à présenter des crises réflexes.

 

Psychopharmacology (Berl). 2013 Mar 14. [Epub ahead of print]

Effets d’une mutation épileptogène du gène SCN1A codant pour le canal sodique chez des souris présentant une prédisposition aux crises convulsives induites par la cocaïne.

Purcell RH, Papale LA, Makinson CD, Sawyer NT, Schroeder JP, Escayg A, Weinshenker D.

Neuroscience Graduate Program, Emory University, Atlanta, GA, 30322, USA.

JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE : Des doses élevées de cocaïne peuvent induire des crises convulsives chez l’homme et les animaux de laboratoire. Plusieurs mécanismes de l’induction des crises par la cocaïne ont été proposés, dont une augmentation de la signalisation monoaminergique, l’inhibition de canaux ioniques et des altérations de la transmission GABAergique et glutamatergique. Des mutations du gène SCN1A, qui code pour le canal sodique voltage‑dépendant (CSVD) du système nerveux central (SNC) NaV1.1, sont responsables de plusieurs syndromes épileptiques humains, dont le syndrome de Dravet et l’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles (syndrome GEFS+). Les souris hétérozygotes pour la mutation GEFS+ R1648H (souris RH) présentent une diminution de l’excitabilité interneuronale, des crises spontanées et une diminution des seuils épileptogènes pour les crises induites par le flurothyl et l’hyperthermie. Cependant, on ne sait pas si l’altération de la fonction du CSVD neuronal ou si une prédisposition génétique à l’épilepsie augmente la sensibilité aux crises induites par la cocaïne.

OBJECTIFS : Notre objectif principal était de déterminer si un dysfonctionnement de SCN1A causé par la mutation RH modifie la sensibilité aux crises convulsives comportementales et électrographiques (EEG) induites par la cocaïne. Nous avons également étudié l’activité locomotrice induite par la nouveauté et par la cocaïne et évalué l’expression de NaV1.1 dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale.

RÉSULTATS : Nous avons observé une augmentation notable de la sensibilité aux crises comportementales induites par la cocaïne chez les souris RH par rapport aux témoins sauvages (WT), ce qui a été confirmé par les enregistrements EEG de l’activité corticale. En revanche, bien que les souris RH aient été hyperactives dans des environnements nouveaux, l’activité locomotrice induite par la cocaïne a été comparable entre les animaux mutants et sauvages. Enfin, les expériences en immunofluorescence ont révélé l’absence d’immunoréactivité de NaV1.1 dans les neurones dopaminergiques.

CONCLUSION : Ces données indiquent qu’une mutation pathogène du CSVD neuronal confère une sensibilité aux effets proconvulsivants, mais non locomoteurs, de la cocaïne.

 

Brain Dev. 2013 Mar 9. pii: S0387-7604(13)00103-4. doi: 10.1016/j.braindev.2013.02.004. [Epub ahead of print]

Analyse clinique des épilepsies catastrophiques chez le nourrisson et le très jeune enfant : résultats du groupe d’étude Far‑East Asia Catastrophic Epilepsy (FACE).

Oguni H, Otsuki T, Kobayashi K, Inoue Y, Watanabe E, Sugai K, Takahashi A, Hirose S, Kameyama S,Yamamoto H, Hamano S, Baba K, Baba H, Hong SC, Kim HD, Kang HC, Luan G, Wong TT.

Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan. Electronic address:hoguni@ped.twmu.ac.jp.

Objectif : nous avons étudié des enfants âgés de moins de 6 ans qui avaient développé une épilepsie catastrophique et qui étaient enregistrés dans le groupe d’étude FACE pour clarifier leurs caractéristiques cliniques et la prévalence des crises, ainsi que les types d’épilepsie. Patients : les patients ont été recrutés prospectivement chez des enfants atteints d’épilepsie qui satisfaisaient les critères suivants et chez lesquels un examen approfondi avait été réalisé entre 2009 et 2012 dans 14 centres collaborateurs : (1) enfants âgés de moins de 6 ans et (2) présentant plus de 10 crises par mois réfractaires à tous les traitements pharmacologiques disponibles, y compris l’ACTH, et entraînant une morbidité psycho‑sociale significative. Méthodes : nous avons analysé l’âge d’apparition de l’épilepsie, le type de crises prédominant, l’étiologie, les données neuro‑psychologiques et la classification syndromique conformément au format d’enregistrement prédéfini. Résultats : au total, 314 enfants ont été inclus dans cette étude. Dans 239 cas (80 %), l’âge d’apparition de l’épilepsie était de moins de 12 mois. Les spasmes infantiles (SI) étaient le type de crises le plus fréquent, suivis des crises généralisées toniques (CGT), qui représentaient respectivement 42 % et 20 % des crises. Le syndrome de West (SW) était le syndrome le plus fréquent (37 %), suivi de : épilepsie non classifiée (21 %), épilepsie néocorticale (19 %), syndrome de Lennox‑Gastaut (12 %), syndrome de Dravet (4 %), syndrome de Rasmussen (2 %) et autres. Les deux causes les plus fréquentes de l’épilepsie étaient une dysplasie corticale et des anomalies chromosomiques, observées chez respectivement 16 % et 6 % des patients. Cependant, l’étiologie restait inconnue chez près de la moitié des patients. Le retard de développement psychomoteur était plus sévère qu’un retard modéré chez 62 % des sujets lors du premier examen. Conclusion : le syndrome de West et ses syndromes apparentés, incluant les spasmes infantiles et les crises généralisées toniques, représentaient le pourcentage le plus élevé d’épilepsies catastrophiques, suivis de l’épilepsie néocorticale, dans lesquels un retard de développement psychomoteur sévère était observé lors des examens.

 

CNS Drugs. 2013 Mar;27(3):175-84. doi: 10.1007/s40263-013-0041-6.

Traitement des encéphalopathies épileptiques.

McTague A, Cross JH.

Neurosciences Unit, UCL-Institute of Child Health, 4/5 Long Yard, London, WC1N 3LU, UK. a.mctague@ucl.ac.uk

L’encéphalopathie épileptique est définie comme une affection dans laquelle l’activité épileptique elle‑même peut contribuer au déficit neurologique et cognitif sévère qui est observé, au‑delà de celui qui serait attendu du fait de la pathologie sous‑jacente seule. Les syndromes épileptiques à haut risque constituent un groupe disparate de maladies caractérisées par des crises épileptiques difficiles à traiter et un retard de développement. Dans cet article, nous discutons du débat en cours à propos de la signification des décharges interictales et des répercussions des crises elles‑mêmes sur le retard ou le déclin cognitif, qui est une caractéristique fréquente de ces syndromes. Les syndromes diffèrent également à de nombreux égards et nous présentons un résumé des principales caractéristiques des encéphalopathies épileptiques infantiles précoces incluant les syndromes d’Ohtahara et de West, en plus des syndromes d’apparition infantile plus tardive tels que les syndromes de Lennox‑Gastaut et de Doose. La connaissance des différents syndromes épileptiques sévères est cruciale pour comprendre la justification du traitement. Par exemple, la résolution de l’hypsarythmie dans le syndrome de West est associée à une amélioration du développement cognitif et est un élément déterminant pour le choix du traitement, mais le même critère ne peut pas être appliqué aux décharges interictales fréquentes dans le syndrome de Lennox‑Gastaut. Nous présentons le corpus de données factuelles pour le traitement lorsqu’elles sont disponibles et décrivons la pratique courante dans le cas contraire. Dans le syndrome de West par exemple, il existe certains arguments pour préférer les traitements hormonaux à la vigabatrine, bien que le choix et la durée du traitement hormonal ne soient toujours pas déterminés. Nous décrivons l’utilisation des médicaments antiépileptiques conventionnels et plus récents dans les différents symptômes et expliquons quels médicaments doivent être évités. Des traitements plus anciens, éventuellement oubliés, tels que le sultiame et le bromure de potassium, ont également un rôle à jouer dans les épilepsies infantiles sévères. Nous présentons le traitement hormonal en mettant un accent particulier sur le traitement du syndrome de West, l’épilepsie avec pointes‑ondes continues du sommeil (syndrome POCS)/l’état de mal épileptique pendant le sommeil lent (syndrome ESES) et le syndrome de Landau‑Kleffner. Ces dernières années, le rôle du régime cétogène a été mis en avant pour la prise en charge de ces épilepsies sévères et nous décrivons son utilisation efficace dans l’épilepsie avec crises myoclono‑astatiques (syndrome de Doose), le syndrome de Lennox‑Gastaut et le syndrome de Dravet. Il est important de ne pas ignorer la chirurgie de résection dans la prise en charge de ces enfants, en particulier de ceux ayant une pathologie touchant tout l’hémisphère qui peuvent présenter un syndrome ESES et répondent bien à l’hémisphérotomie (déconnexion hémisphérique). Les traitements chirurgicaux adjuvants et symptomatiques tels que la stimulation du nerf vague et la callosotomie peuvent diminuer le fardeau des crises. Enfin, il est crucial de ne pas négliger la détection et le traitement des comorbidités développementales, comportementales et psychiatriques et d’adopter une approche holistique rationnelle pour la prise en charge des encéphalopathies épileptiques.

 

CNS Drugs. 2013 Mar;27(3):185-95. doi: 10.1007/s40263-012-0035-9.

Stratégie revisitée du développement des médicaments antiépileptiques chez l’enfant : conception d’une étape exploratoire initiale.

Chiron C, Kassai B, Dulac O, Pons G, Nabbout R.

Inserm, U663, Service de Neurologie et Metabolisme, Hopital Necker, 149 rue de Sevres, 75015, Paris, France.catherine.chiron@nck.aphp.fr

CONTEXTE : Les études randomisées contrôlées (RCT – randomized controlled trial) dans l’épilepsie infantile réfractaire concernent généralement les deux principaux types d’épilepsie communs aux enfants et aux adultes, l’épilepsie focale et le syndrome de Lennox‑Gastaut (SLG). La plupart des autres syndromes épileptiques, en particulier infantiles, sont exclus du développement pharmaceutique. Afin d’identifier parmi ceux‑ci le ou les candidat(s) pour des études randomisées contrôlées dédiées d’un nouveau médicament, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a recommandé récemment de procéder en deux étapes : (1) une étude exploratoire (prospective observationnelle) (POT – prospective observational trial) incluant une grande variété de syndromes épileptiques infantiles, puis (2) une étude randomisée contrôlée dans chaque syndrome montrant un signal de possible efficacité.

OBJECTIF : Notre objectif était de répondre aux trois questions suivantes qui n’ont pas été abordées par l’EMA : (1) déterminer un seuil minimal pour ce signal, (2) établir une liste d’épilepsies à évaluer et (3) estimer le nombre de patients à inclure dans ces études prospectives observationnelles.

MÉTHODES : Nous avons effectué une analyse approfondie des études prospectives observationnelles (incluant différents syndromes) et des études randomisées contrôlées menées chez des patients pédiatriques présentant une épilepsie réfractaire en utilisant MEDLINE (de 1990 à 2011) et la Cochrane Library. Nous avons déterminé le seuil comme le pourcentage de répondeurs le plus faible observé dans une POT avec une RCT correspondante positive. Les syndromes pour lesquels ce seuil était atteint dans une POT étaient ceux à évaluer dans une RCT. Le nombre minimal de patients à inclure pour chaque syndrome dans une étude observationnelle prospective d’un nouveau médicament antiépileptique a été estimé afin d’atteindre au moins ce seuil de répondeurs avec un intervalle de confiance à 95 %.

RÉSULTATS : Nous avons déterminé que le seuil minimal de répondeurs était de 25 %. Nous avons identifié huit syndromes/types d’épilepsie atteignant ce seuil et estimé la taille d’effectif minimale nécessaire pour chacun : épilepsie focale réfractaire (n = 40), syndrome de Lennox‑Gastaut (n = 32), spasmes infantiles (n = 50), syndrome de Dravet (n = 32), épilepsie absence infantile (n = 12), autres épilepsies généralisées symptomatiques (n = 38), encéphalopathie épileptique avec pointes‑ondes continues du sommeil (n = 7) et épilepsie avec crises myoclono‑astatiques (n = 4) [les deux dernières tailles d’effectif peuvent être sous‑estimées en raison du manque d’études randomisées contrôlées dans ces maladies].

CONCLUSION : Parmi les huit syndromes/types d’épilepsie que nous recommandons d’inclure systématiquement dans les études exploratoires menées selon une méthodologie prospective observationnelle, nous présumons que pour la taille d’effectif minimale indiquée ci‑dessus, un seuil de 25 % de répondeurs donnera un signal d’efficacité fiable, à confirmer par une étude randomisée contrôlée dédiée. Cette stratégie devrait éviter d’omettre de nouvelles options thérapeutiques pour les enfants atteints d’épilepsie et diminuer l’utilisation hors AMM des médicaments en neuropédiatrie.

 

Neuropharmacology. 2013 Apr;67:136-43. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.11.002. Epub 2012 Nov 17.

Le stiripentol a des effets anticonvulsivants en potentialisant la transmission GABAergique chez un modèle d’état de mal épileptique réfractaire aux benzodiazépines.

Grosenbaugh DK, Mott DD.

Department of Pharmacology, Physiology and Neuroscience, University of South Carolina, School of Medicine, Columbia, SC 29208, USA. Denise.Grosenbaugh@uscmed.sc.edu

Les benzodiazépines (BZD) sont le traitement de première intention de l’état de mal épileptique (EME). Cependant, l’efficacité du traitement par les BZD est diminuée par la durée de la crise en raison des réductions des récepteurs GABA‑A sensibles aux BZD pendant l’épisode d’EME prolongé. Le stiripentol (STP) est un antiépileptique utilisé en traitement adjuvant du syndrome de Dravet. Des études récentes ont montré que le STP est un modulateur allostérique positif des récepteurs GABA‑A. La sélectivité du STP pour une sous‑unité sur ce récepteur permet de penser qu’il aurait des effets anticonvulsivants dans les épisodes d’EME de courte durée et prolongés. Nous avons étudié cette possibilité en comparant la capacité du STP et du diazépam (DZP), une benzodiazépine couramment utilisée, à faire cesser les convulsions comportementales dans un modèle d’EME pharmacorésistant chez le rongeur. Nous avons observé que le STP était anticonvulsivant dans ce modèle et qu’il restait efficace pendant un épisode d’EME prolongé, contrairement au DZP pour lequel la DE50 était multipliée par 14. Les enregistrements sur cellules entières de coupes d’hippocampe de ces animaux ont montré que le stiripentol potentialisait les courants post‑synaptiques inhibiteurs (CPSI) GABAergiques ainsi que le courant GABAergique tonique en agissant sur un site des récepteurs GABA‑A distinct du site de liaison des benzodiazépines. La potentialisation des courants GABAergiques par le STP est restée intacte pendant un épisode d’EME prolongé, tandis que la potentialisation par la BZD a été perdue. La potentialisation des CPSI et l’activité anticonvulsivante du STP ont été plus importantes chez les jeunes animaux que chez les adultes. Ces résultats semblent indiquer qu’aux doses permettant d’atteindre les concentrations thérapeutiques, le STP a des effets anticonvulsivants en potentialisant l’inhibition GABAergique et que son profil de sélectivité pour une sous‑unité lui permet de rester efficace malgré les modifications de la sous‑unité des récepteurs GABA‑A pendant un épisode d’EME prolongé.

 

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