28 janvier 2014 / Nathalie

Articles scientifiques sur le Syndrome de Dravet, juillet à décembre 2013

28 articles scientifiques sur le syndrome de Dravet parus entre juillet et décembre 2013. Ci-après la traduction non officielle (mais professionnelle) de leur résumé.

Merci à notre généreux mécène :)

Bonne lecture !

J Gen Physiol. 2013 Dec;142(6):641-53. doi: 10.1085/jgp.201311042.

Les températures fébriles démasquent les défauts biophysiques dans les mutations épileptogènes de Nav1.1 qui favorisent l’apparition des crises.

Volkers L, Kahlig KM, Das JH, van Kempen MJ, Lindhout D, Koeleman BP, Rook MB.

Département de Génétique médicale, Service de Génétique biomédicale, et 2 Département de Physiologie médicale, Service de Cardiologie et Pneumologie, Centre hospitalier universitaire d’Utrecht, 3508 AB Utrecht, Pays‑Bas.

L’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus (syndrome GEFS+) est un syndrome d’épilepsie fébrile d’apparition précoce se manifestant par des crises fébriles ou afébriles répondant au traitement qui persistent plus tard au cours de la vie. Le syndrome de Dravet (SD), ou épilepsie myoclonique sévère du nourrisson, possède un phénotype complexe incluant des crises de convulsions fébriles généralisées ou hémicloniques avant l’âge d’un an, suivies de crises réfractaires de type myocloniques, partielles complexes ou absences. Les deux maladies peuvent être dues à des mutations du canal sodique Nav1.1 et au début, les crises sont généralement déclenchées par la fièvre. Nous avions caractérisé antérieurement deux mutations de Nav1.1, R859H (GEFS+) et R865G (SD), à température ambiante et décrit une combinaison de défauts d’activation biophysiques qui ne pouvaient pas permettre de prédire aisément si la présentation phénotypique était GEFS+ ou SD. Dans cette étude, nous étendons la caractérisation du canal Nav1.1 sauvage et des formes mutées R859H et R865G aux températures physiologique (37°C) et fébrile (40°C). À la température physiologique, différents défauts biophysiques ont été détectés dans les deux canaux mutés, dont un décalage hyperpolarisé de la voltage‑dépendance de l’activation et un retard de récupération à partir de l’inactivation rapide et lente. De façon intéressante, à 40°C, nous avons également détecté d’autres défauts d’activation pour les deux canaux mutés R859H et R865G. Le canal muté R859H (GEFS+) présentait une perte de fonction dans la voltage‑dépendance de l’inactivation et une augmentation de la fréquence de stimulation du canal à 40°C, sans réduction de l’intensité maximale du courant. Le canal muté R865G (SD) présentait une diminution des courants sodiques maximaux, une augmentation de l’entrée en inactivation lente et une augmentation de la fréquence de stimulation à 40°C. Nos résultats semblent indiquer que les températures induites par la fièvre exacerbent les défauts de régulation des canaux mutés R859H ou R865G et peuvent prédisposer les porteurs de ces mutations aux convulsions fébriles.

 

J Child Neurol. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Grande hétérogénéité phyénotypique due à une nouvelle mutation de SCN1A dans une famille atteinte d’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus.

Goldberg‑Stern H, Aharoni S, Afawi Z, Bennett O, Appenzeller S, Pendziwiat M, Biochem D, Kuhlenbäumer G, Basel‑Vanagaite L, Shuper A, Korczyn AD, Helbig I.

1 Service de Neurologie de l’enfant et l’adolescent, Epilepsy Center, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petach Tikva, Israël.

L’épilepsie d’origine génétique (généralisée) avec convulsions fébriles plus (syndrome GEFS+) est un syndrome épileptique familial présentant une hétérogénéité phénotypique marquée, allant de simples convulsions fébriles à des phénotypes sévères. Nous décrivons ici le cas d’une grande famille israélienne présentant une épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus et de 14 sujets affectés. Une nouvelle mutation non‑sens de SCN1A dans l’exon 21 (p.K1372E) a été identifiée chez tous les sujets affectés et chez trois porteurs non affectés. Le probant était atteint du syndrome de Dravet, tandis que des phénotypes de convulsions fébriles plus étaient présents chez tous les autres membres de la famille affectés. Il n’a pas été observé de convulsions fébriles simples. Les phénotypes ont été observés aux deux extrêmes du spectre du syndrome GEFS+ et la distribution des phénotypes laissait entrevoir des facteurs familiaux modificateurs, possiblement génétiques. Nous suggérons que les familles présentant des distributions phénotypiques extrêmes peuvent être les premiers candidats pour l’identification de facteurs modificateurs génétiques ou environnementaux.

 

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 19;11:CD010483. [Epub ahead of print]

Médicaments antiépileptiques pour le traitement de l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson.

Brigo F, Storti M.

Département de Sciences neurologiques, neuropsychologiques, morphologiques et du mouvement. Service de Neurologie clinique, Université de Vérone, P.le L.A. Scuro, 10, Vérone, Italie, 37134.

CONTEXTE :

L’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN), appelée également syndrome de Dravet, est une forme d’épilepsie réfractaire rare, pour laquelle le stiripentol (STP) a été autorisé récemment en traitement en association.

OBJECTIFS :

Évaluer l’efficacité et la tolérance du STP et d’autres traitements antiépileptiques (y compris le régime cétogène) chez des patients présentant une EMSN.

MÉTHODES DE RECHERCHE :

Nous avons effectué des recherches dans le Cochrane Epilepsy Group Specialised Register (15 mai 2013), le Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, numéro 4 sur 12, The Cochrane Library, Avril 2013), MEDLINE (1946 à mai 2013) et SCOPUS (1823 à mai 2013). Des recherches systématiques ont été effectuées dans les registres d’essais cliniques en ligne ClinicalTrials.gov et Système international d’enregistrement des essais cliniques de l’OMS. Les bibliographies de toutes les études identifiées ont été examinées attentivement pour trouver d’autres références. Nous avons recherché manuellement des journaux et comptes‑rendus de conférences sélectionnés. Aucune restriction de langue n’était imposée.

CRITÈRES DE SÉLECTION :

Études contrôlées randomisées (RCT) ou quasi‑randomisées, études en double ou simple aveugle ou en ouvert, et études en groupes parallèles. Administration d’au moins un médicament antiépileptique utilisé seul (monothérapie) ou en association (traitement adjuvant) par rapport au placebo en traitement adjuvant ou à l’absence de traitement adjuvant.

RECUEIL ET ANALYSE DES DONNÉES :

Revue indépendante par les auteurs des études sélectionnées pour inclusion en fonction de critères prédéfinis, extraction des données pertinentes et évaluation de la qualité méthodologique des études. Les critères suivant ont été évalués : réduction d’au moins 50 % des crises, absence de crises, effets indésirables, taux d’abandons et qualité de vie. Les critères ont été évalués à l’aide d’une méta‑analyse de Mantel‑Haenszel pour calculer le rapport de risque (RR) avec les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %).

PRINCIPAUX RÉSULTATS :

Il n’a pas été trouvé d’études randomisées contrôlées évaluant des médicaments autres que le stiripentol. Deux RCT évaluant l’utilisation du STP (64 enfants au total) ont été incluses. Les deux études présentaient en général un risque de biais incertain. Le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises a été significativement plus élevé dans le groupe STP que dans le groupe placebo (22/33 versus 2/31 ; RR : 10,40, IC à 95 % : 2,64‑40,87). Le pourcentage de patients ayant obtenu l’absence de crises a été significativement plus élevé dans le groupe STP que dans le groupe placebo (12/33 versus 1/31 ; RR : 7,93, IC à 95 % : 1,52‑41,21). Il n’a pas été observé de différence significative en termes de taux d’abandons dans le groupe STP par rapport au groupe placebo (2/33 versus 8/31 ; RR : 0,24, IC à 95 % : 0,06‑1,03). L’incidence des effets indésirables n’était rapportée explicitement que dans une seule étude ; les pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables ont été plus élevés dans le groupe STP que dans le groupe placebo (100 % versus 25 % ; RR : 3,73, IC à 95 % : 1,81‑7,67).

CONCLUSIONS DES AUTEURS :

Les données issues de deux petites études randomisées contrôlées indiquent que le stiripentol est significativement plus efficace que le placebo en termes de réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises et d’absence de crises. Les effets indésirables ont été plus fréquents avec le STP. D’autres études ayant la puissance adéquate avec un suivi à long terme doivent être menées afin d’établir clairement l’efficacité et la tolérance à long terme du stiripentol dans le traitement de l’EMSN.

 

Epilepsy Behav. 2013 Dec;29(3):574-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.08.037.

Rapport d’une enquête auprès de parents portant sur l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol dans l’épilepsie infantile résistante au traitement.

Porter BE, Jacobson C.

Département de Neurologie, Stanford University, États‑Unis

Les épilepsies infantiles sévères sont caractérisées par des crises convulsives fréquentes, des retards neurodéveloppementaux et une diminution de la qualité de vie. Dans ces épilepsies résistantes au traitement, les familles recherchent souvent des thérapies alternatives. Cette enquête visait à explorer l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol chez des enfants présentant une épilepsie réfractaire. L’enquête a été présentée à des parents membres d’un groupe Facebook destiné à partager des informations à propos de l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol pour traiter les crises convulsives de leurs enfants. Dix‑neuf réponses satisfaisaient les critères d’inclusion dans l’étude : diagnostic d’épilepsie et utilisation actuelle de cannabis enrichi en cannabidiol. Treize enfants présentaient un syndrome de Dravet, quatre un syndrome de Doose, un enfant un syndrome de Lennox‑Gastaut et le dernier une épilepsie idiopathique. Le nombre moyen de médicaments antiépileptiques (MAE) essayés avant l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol était de 12. Au total, 16 parents sur 19 (84 %) ont rapporté une réduction de la fréquence des crises de leur enfant avec l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol. Parmi ceux‑ci, deux (11 %) décrivaient une absence complète de crises, huit (42 %) une réduction supérieure à 80 % de la fréquence des crises et six (32 %) une réduction de 25 % à 60 % des crises. Les autres effets bénéfiques étaient une augmentation des capacités d’attention et une amélioration de l’humeur et du sommeil. Les effets indésirables étaient notamment une somnolence et une fatigue. Notre enquête montre que des parents utilisent le cannabis enrichi en cannabidiol comme traitement de l’épilepsie réfractaire de leur enfant. Du fait du nombre de plus en plus important d’états qui autorisent l’usage du cannabis à des fins thérapeutiques, son utilisation sera probablement une préoccupation croissante pour la communauté de l’épilepsie. Il n’existe pas de données concernant la sécurité et la tolérance du cannabis enrichi en cannabidiol chez les enfants. Des mesures objectives d’une formulation standardisée de cannabidiol pur sont nécessaires pour déterminer si celui‑ci est sûr, bien toléré et efficace pour contrôler les crises convulsives dans cette population pédiatrique présentant des crises difficiles à traiter.

 

Orphanet J Rare Dis. 2013 Nov 13;8(1):176. [Epub ahead of print]

L’encéphalopathie chez les enfants atteints du syndrome de Dravet n’est pas une simple conséquence de l’épilepsie.

Nabbout R, Chemaly N, Chipaux M, Barcia G, Bouis C, Dubouch C, Leunen D, Jambaqué I, Dulac O, Dellatolas G, Chiron C.

CONTEXTE :

Le syndrome de Dravet (SD) est considéré actuellement comme une encéphalopathie épileptique, une maladie dans laquelle l’épilepsie entraîne un retard ou une détérioration du développement, mais des données préliminaires semblent indiquer que l’évolution cognitive peut s’aggraver indépendamment de l’épilepsie. Notre objectif était d’analyser prospectivement les signes neuropsychologiques dans une grande cohorte de patients présentant un syndrome de Dravet et leur relation avec l’épilepsie et la mutation du gène SCN1A.

MÉTHODES :

Nous avons effectué 81 examens chez 67 patients présentant un SD typique (9 mois à 24 ans, 15 patients étudiés longitudinalement) à l’aide des échelles de Brunet‑Lézine (quotient de développement/quotient intellectuel [QD/QI] et sous‑scores QD), d’Achenbach, de Conners et d’un score psychomoteur semi‑quantitatif (SPSQ). Nous avons étudié la corrélation entre les scores QD/QI/SPSQ et l’âge, les caractéristiques de l’épilepsie et le statut mutationnel SCN1A.

RÉSULTATS :

Les scores QD/QI diminuaient significativement avec l’âge (r = ‑0,53, P < 0,001), de valeurs normales avant l’âge de 2 ans (moyenne : 80, intervalle 64‑105) à des scores faibles après 3 ans (moyenne : 48, intervalle 30‑69), avec des troubles de déficit de l’attention avec hyperactivité altérant les capacités d’apprentissage, en particulier jusqu’à 6 ans. Cependant, les sous‑scores QD bruts (non ajustés en fonction de l’âge) augmentaient avec l’âge au cours de la première décennie, ce qui montre qu’il n’y a pas de régression. Nous n’avons trouvé aucune corrélation significative entre les scores QD/QI lors de la dernière évaluation et les données relatives à l’épilepsie, c’est‑à‑dire première crise (âge, type, durée, fièvre), crises au cours du temps (type, sensibilité à la fièvre), état de mal épileptique (âge d’apparition, nombre d’épisodes, fièvre), photosensibilité et traitement, à l’exception des crises myocloniques et focales qui étaient associées à des scores QD/QI plus faibles après 3 ans. Les patients porteurs du gène SCN1A muté (n = 58) semblaient présenter un retard de développement psychomoteur par rapport aux patients non porteurs de mutations (n = 9) (SPSQ sévère chez 26 % des patients versus 0 %), bien que leur épilepsie ait eu tendance à être moins sévère (crises toniques chez 12 % versus 44 % [P = 0,04], premier épisode de mal épileptique avant 6 mois chez 26 % versus 67 %  [P = 0,02], nombre moyen d’épisodes de ME : 2,5 versus 4,5 [P = 0,09]). Les sous‑scores QD étaient dissociés tout au cours du développement : dès le début, le sous‑score de coordination oculomotrice était significativement plus faible que les sous‑scores de langage, de posture et de sociabilité (P < 0,01). La dissociation semblait être plus fréquente chez les patients porteurs d’une mutation que chez les patients porteurs du gène sauvage (le SPSQ du développement moteur était normal chez 77 % versus 44 % des patients [P = 0,017], tandis que le SPSQ du langage était normal chez 47 % versus 100 % des patients).

CONCLUSIONS :

Bien que le retard psychomoteur/intellectuel diminue avec l’âge, il n’y a pas de régression. En outre, l’encéphalopathie n’est pas une simple conséquence de l’épilepsie, et la mutation de SNC1A semble jouer un rôle direct supplémentaire.

 

Am J Hum Genet. 2013 Nov 7;93(5):967-75. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.09.017. Epub 2013 Oct 24.

Les mutations inhibitrices de novo du gène CHD2 provoquent une encéphalopathie myoclonique sensible à la fièvre ayant des caractéristiques communes avec le syndrome de Dravet.

Suls A, Jaehn JA, Kecskés A, Weber Y, Weckhuysen S, Craiu DC, Siekierska A, Djémié T, Afrikanova T, Gormley P, von Spiczak S, Kluger G, Iliescu CM, Talvik T, Talvik I, Meral C, Caglayan HS, Giraldez BG, Serratosa J, Lemke JR, Hoffman‑Zacharska D, Szczepanik E, Barisic N, Komarek V, Hjalgrim H, Møller RS, Linnankivi T, Dimova P, Striano P, Zara F, Marini C, Guerrini R, Depienne C, Baulac S, Kuhlenbäumer G, Crawford AD, Lehesjoki AE, de Witte PA, Palotie A, Lerche H, Esguerra CV, De Jonghe P, Helbig I ; EuroEPINOMICS RES Consortium.

Collaborateurs : Hendrickx R, Holmgren P, Stephani U, Muhle H, Pendiziwiat M, Appenzeller S, Selmer K, Brilstra E, Koeleman B, Rosenow F, Leguern E, Sterbova K, Magdalena B, Rodica G, Arsene OT, Diana B, Guerrero‑Lopez R, Ortega L, Todorova AP, Kirov AV, Robbiano A, Arslan M, Yiş U, Ivanović V.

Équipe de Neurogénétique, Département de Génétique moléculaire, VIB, 2610 Anvers, Belgique ; Laboratoire de Neurogénétique, Institut Born‑Bunge, Université d’Anvers, 2610 Anvers, Belgique.

 

Le syndrome de Dravet est un syndrome épileptique sévère caractérisé par l’apparition pendant la petite enfance de crises convulsives réfractaires, sensibles à la fièvre, suivie d’un déclin cognitif. Les mutations du gène SCN1A expliquent environ 75 % des cas de syndrome de Dravet ; 90 % de ces mutations surviennent de novo. Nous avons étudié une cohorte de neuf sujets atteints du syndrome de Dravet sans mutation de SCN1A (dont quelques cas atypiques, avec apparition de la maladie à un âge allant jusqu’à deux ans) en utilisant le séquençage d’exome complet chez des trios de probant‑parents. Chez deux sujets, nous avons identifié une mutation inhibitrice de novo du gène CHD2 (qui code pour la protéine chromodomain helicase DNA binding protein 2). Une troisième mutation de CHD2 a été identifiée chez un probant épileptique d’une seconde cohorte (étape 2). Les trois sujets porteurs d’une mutation de CHD2 présentaient un handicap mental et des crises généralisées sensibles à la fièvre, ainsi que des crises myocloniques prédominantes ayant débuté au cours de la deuxième année de vie ou plus tard. Afin d’explorer la pertinence fonctionnelle de l’haploinsuffisance de CHD2 dans un système modèle in vivo, nous avons inactivé CHD2 chez le poisson‑zèbre en utilisant des oligomères morpholinos antisens ciblés. Les larves CHD2‑/‑ ont présenté une altération de l’activité locomotrice, et la nature épileptique de ce comportement de type convulsif a été confirmée par les enregistrements des potentiels de champ, qui ont montré des décharges épileptiformes similaires aux crises convulsives chez les sujets épileptiques. L’altération de l’activité locomotrice et les décharges épileptiformes étaient absentes chez les larves témoins appariées. Notre étude apporte des arguments que les mutations inhibitrices de CHD2 de novo sont une cause d’encéphalopathie épileptique avec crises généralisées.

 

Brain Dev. 2013 Oct 26. pii: S0387-7604(13)00294-5. doi: 10.1016/j.braindev.2013.10.004. [Epub ahead of print]

Signes cliniques précoces et diagnostic de syndrome de Dravet chez 138 patients chinois porteurs de mutations de SCN1A.

Xu X, Zhang Y, Sun H, Liu X, Yang X, Xiong H, Jiang Y, Bao X, Wang S, Yang Z, Wu Y, Qin J, Lin Q, Wu X.

Service de Pédiatrie, Pediatrics, Peking University First Hospital, Chine.

Objectif : récapituler les signes cliniques précoces du syndrome de Dravet (SD) observés avant l’âge d’un an chez des patients porteurs de mutations du gène SCN1A. Méthodes : la recherche de mutations du gène SCN1A a été réalisée par séquençage de l’ADN par PCR et MLPA (multiplex [C1] ligation‑dependent probe amplification ‑ amplification multiplex de sonde nucléique dépendant des ligatures). Les signes cliniques précoces des patients atteints du SD porteurs de mutations de SCN1A ont été étudiés en accordant une attention particulière aux crises induites par la fièvre et aux autres facteurs précipitants avant la première année de vie. Résultats : les données cliniques de 138 patients atteints du SD avec mutations du gène SCN1A ont été analysées. L’âge médian d’apparition des crises était de 5,3 mois. Quatre‑vingt‑dix‑neuf patients (71,7 %) avaient présenté des crises durant plus de 15 minutes au cours de la première année de vie. Deux crises ou plus induites par la fièvre en 24 heures ou par la même maladie fébrile ont été observées chez 93 patients (67,4 %). Cent onze patients (80,4 %) présentaient des crises hémicloniques et/ou focales. Les crises convulsives avaient été déclenchées par une fièvre faible (< 38°C) chez 62,3 % des enfants (86/138) avant la première année de vie. Des convulsions associées à la vaccination ont été observées chez 34,8 % des enfants (48/138). Chez 22,5 % des patients (31/138), les crises étaient déclenchées par un bain chaud. La carbamazépine, l’oxcarbazépine, la lamotrigine, le phénobarbital et la phénytoïne n’avaient pas d’effet ou exacerbaient les crises dans notre groupe. Conclusion : chez les patients atteints du SD, les crises sont apparues à un âge plus jeune que les crises de convulsions fébriles courantes. Lorsqu’un nourrisson présente deux signes ou plus de convulsions fébriles complexes au cours de la première année de vie, le diagnostic de syndrome de Dravet doit être envisagé et un test de dépistage d’une mutation du gène SCN1A doit être effectué le plus tôt possible. Un diagnostic précoce du SD aidera les cliniciens à prescrire plus efficacement des médicaments antiépileptiques pour améliorer le pronostic.


 [C1]Translator’s note : The source text says « Multiple » but this is probably a mistake.

 

PLoS One. 2013 Oct 14;8(10):e77843. doi: 10.1371/journal.pone.0077843.

Altération de l’électrophysiologie cardiaque et SUDEP dans un modèle de syndrome de Dravet.

Auerbach DS, Jones J, Clawson BC, Offord J, Lenk GM, Ogiwara I, Yamakawa K, Meisler MH, Parent JM, Isom LL.

Département de Pharmacologie, Université du Michigan, Ann Arbor, Michigan, États‑Unis

OBJECTIF :

LE SYNDROME DE DRAVET EST UNE FORME SÉVÈRE D’ÉPILEPSIE INFANTILE RÉFRACTAIRE ACCOMPAGNÉE D’UNE INCIDENCE ÉLEVÉE DE SUDEP (Sudden Unexpected Death in epilepsy – Mort subite inexpliquée dans l’épilepsie). Il a été suggéré que les arythmies sont une cause de certains cas de SUDEP, mais la prédisposition et le mécanisme possible de l’arythmogenèse dans le syndrome de Dravet restent inconnus. La majorité des patients atteints du syndrome de Dravet porte des mutations du gène SCN1A de novo ayant pour résultat une haploinsuffisance. Nous suggérons qu’en plus de l’hyperexcitabilité neuronale, l’haploinsuffisance de SCN1A altère la fonction électrique cardiaque et génère des arythmies, ce qui pourrait être un mécanisme entraînant la SUDEP.

MÉTHODES :

Des souris knock‑in hétérozygotes pour SCN1A‑R1407X âgées de 15 à 21 jours exprimant une mutation du syndrome de Dravet humain ont été utilisées pour explorer un phénotype cardiaque possible. Des enregistrements électrophysiologiques sur cellule unique et des électrocardiogrammes (ECG) in vivo ont été réalisés en association.

RÉSULTATS :

Nous avons observé une multiplication par 2 de la densité des courants sodiques transitoire et persistant dans des myocytes ventriculaires isolés de souris SD due à l’augmentation de l’activité d’un canal [ DWL1] sodique résistant à la tétrodotoxine, probablement Nav1.5. Les myocytes de souris SD présentaient une augmentation de l’excitabilité, un allongement de la durée du potentiel d’action et une activité déclenchée. Les ECG télémétriques en continu ont montré un allongement de l’intervalle QT, des foyers ectopiques ventriculaires, des rythmes idioventriculaires, une variabilité de l’intervalle R‑R, une fibrillation auriculaire et une bradycardie focale. Deux souris DS sont mortes spontanément, une troisième était moribonde et a été euthanasiée.

INTERPRÉTATION :

Ces données d’expérimentations sur cellule unique et in vivo semblent indiquer que l’altération de la fonction électrique cardiaque dans le syndrome de Dravet peut contribuer à la prédisposition à l’arythmogenèse et à la SUDEP. Ces connaissances mécanistiques pourraient permettre une évaluation du risque et une intervention cruciales chez les patients.


 [ DWL1]Translator’s note: The translation has used “channel” in this context rather than “current” because Nav1.5 is a channel and not a current.

 

Genes Brain Behav. 2013 Oct 23. doi: 10.1111/gbb.12099. [Epub ahead of print]

Cartographie des facteurs génétiques modificateurs de la survie dans un modèle murin de syndrome de Dravet.

Miller AR, Hawkins NA, McCollom CE, Kearney JA.

Département de Médecine, Vanderbilt University, Nashville, TN, États‑Unis.

L’épilepsie est une maladie neurologique fréquente qui touche environ 1 % de la population. Des mutations des canaux sodiques voltage‑dépendants sont responsables de plusieurs syndromes épileptiques monogéniques. Plus de 800 mutations du gène SCN1A codant pour un canal sodique voltage‑dépendant ont été décrites chez des patients présentant une épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus (syndrome GEFS+) et un syndrome de Dravet. Des mutations inhibitrices hétérozygotes de SCN1A sont responsables du syndrome de Dravet, une encéphalopathie épileptique infantile sévère caractérisée par des crises convulsives réfractaires, des retards de développement et une mortalité accrue. Une caractéristique commune des épilepsies monogéniques est leur expressivité variable entre les sujets portant la même mutation, ce qui semble indiquer que des modificateurs génétiques peuvent influer sur la sévérité de la maladie. Des souris portant une délétion hétérozygote de SCN1A (SCN1A+/‑ ) modélisent différentes caractéristiques du syndrome de Dravet, notamment les crises convulsives spontanées et la létalité prématurée. La sévérité du phénotype chez les souris SCN1A+/‑ dépend fortement de la souche. Les souris SCN1A+/‑de la souche 129S6/SvEvTac ne présentent pas de phénotype évident, tandis que des crises convulsives spontanées et une létalité précoce sont observées chez les animaux de la souche (C57BL/6J × 129S6/SvEvTac)F1. Afin d’identifier systématiquement les locus qui influent sur la létalité prématurée chez la souris SCN1A+/‑, nous avons réalisé des analyses génomiques sur des animaux issus de croisements en retour (back‑cross). La cartographie des QTL (Quantitative trait locus ‑ locus de caractères quantitatifs) a montré des locus modificateurs sur les chromosomes 5, 7, 8 et 11 murins. Les analyses RNA‑Seq de l’expression génique dépendante de la souche, de la régulation et de la variation de la séquence codante ont fourni une liste de gènes candidats fonctionnels potentiels sur chaque locus. L’identification des gènes modificateurs qui influencent la survie chez les souris SCN1A+/‑nous permettra de mieux comprendre la physiopathologie du syndrome de Dravet et peut laisser entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour un traitement plus efficace des patients.

 

Epilepsy Behav. 2013 Oct 16. pii: S1525-5050(13)00485-X. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.09.019. [Epub ahead of print]

Biomarqueurs génomiques de la SUDEP dans le cerveau  et le cœur.

Glasscock E.

Département de Biologie cellulaire et d’Anatomie, Louisiana State University Health Sciences Center, 1501 Kings Highway, Shreveport, LA 71130, États‑Unis. Adresse électronique : aglas1@lsuhsc.edu.

La mort subite inexpliquée dans l’épilepsie (SUDEP) est la première cause de mortalité liée à l’épilepsie, mais on ne sait toujours pas clairement comment la prédire et la prévenir chez les patients à risque. Les mécanismes pathologiques sous‑jacents de la SUDEP sont encore largement inconnus, mais le consensus général est que les crises convulsives perturbent d’une certaine façon la physiologie cardiaque ou respiratoire normale, ce qui entraîne le décès. Cependant, le pourcentage de cas de SUDEP dans lesquels un dysfonctionnement cardiaque ou respiratoire est un facteur crucial de la cascade terminale d’événements n’est toujours pas élucidé. Bien que de nombreux facteurs de risque généraux de SUDEP aient été identifiés, le développement de biomarqueurs fiables spécifiques au patient est nécessaire pour permettre une prédiction plus exacte du risque de SUDEP et des stratégies thérapeutiques personnalisées. Les études chez des modèles animaux et des groupes de patients ont montré au moins neuf gènes spécifiques au cœur et au cerveau différents pouvant contribuer à une prédisposition génétique à la SUDEP, ce qui en fait des biomarqueurs génomiques potentiellement utiles. Cet article présente une synthèse des données concernant la relation entre ces gènes neuro‑cardiaques et la SUDEP, en discutant de leur profils d’expression dans le cœur et le cerveau et des corrélations génotype‑phénotype chez des modèles murins et des patients épileptiques. Ces gènes neuro‑cardiaques constituent de bons candidats initiaux à évaluer en tant que biomarqueurs génomiques de la SUDEP dans de futures études. Le développement de biomarqueurs génomiques fiables validés de la SUDEP pourrait transformer le développement clinique de l’épilepsie en identifiant les patients à risque de SUDEP et en permettant des stratégies préventives et thérapeutiques optimisées, guidées par le phénotype. Cet article fait partie d’un numéro spécial intitulé NEWroscience 2013.

 

J Child Neurol. 2013 Oct 10. [Epub ahead of print]

Carence atypique en vitamine B6 : une cause rare d’épilepsies néonatales et infantiles inexpliquées.

Baumgart A, Spiczak SV, Verhoeven‑Duif NM, Møller RS, Boor R, Muhle H, Jähn JA, Klitten LL, Hjalgrim H, Lindhout D, Stephani U, Kempen MJ, Helbig I.

1 Service de Neuropédiatrie, Centre médical universitaire du Schleswig‑Holstein, Kiel, Allemagne.

Les déficits en ALDH7A1 (Aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1) et en PNPO (pyridoxamine 5’‑phosphate oxidase) sont des erreurs innées rares du métabolisme de la vitamine B6 entraînant des troubles convulsifs périnataux. La variabilité phénotypique est toutefois large. Afin d’évaluer la fréquence de ces déficits dans l’épilepsie infantile inexpliquée, nous avons recherché des mutations des deux gènes chez 113 patients. Nous avons identifié un patient présentant un phénotype épileptique ressemblant au syndrome de Dravet et des mutations probablement pathogènes d’ALDH7A1. Le tableau clinique était très atypique de l’épilepsie pyridoxino‑dépendante, avec des convulsions fébriles, une réponse aux médicaments antiépileptiques et des périodes sans crises en l’absence de traitement par la pyridoxine. Les carences en vitamine B6 « masquées » pourraient être des causes rares mais traitables de l’épilepsie inexpliquée allant au‑delà des phénotypes

 

Seizure. 2013 Sep 23. pii: S1059-1311(13)00256-2. doi: 10.1016/j.seizure.2013.09.009. [Epub ahead of print]

Efficacité du vérapamil en traitement adjuvant chez des enfants présentant une épilepsie réfractaire : étude pilote.

Nicita F, Spalice A, Papetti L, Nikanorova M, Iannetti P, Parisi P.

Service de Neuropédiatrie, Département de Pédiatrie, Hôpital Umberto I, Université La Sapienza, Rome, Italie.

OBJECTIF :

Un certain effet du vérapamil, un inhibiteur des canaux calciques voltage‑dépendants, pour la réduction de la fréquence des crises dans l’épilepsie pharmaco‑résistante ou l’état de mal épileptique a été rapporté occasionnellement. Notre étude visait à évaluer l’efficacité du vérapamil en traitement adjuvant chez des enfants présentant une épilepsie réfractaire.

MÉTHODES :

Sept enfants présentant une épilepsie structurelle‑métabolique, de cause inconnue ou génétique (par exemple syndrome de Dravet [SD]) réfractaire ont reçu le vérapamil en plus du traitement antiépileptique initial. Le vérapamil a été introduit à la dose de 1 mg/kg/jour, augmentée lentement jusqu’à 1,5 mg/kg/jour. À l’issue de la période de titration, les patients sont entrés dans une phase d’entretien de 14 mois, avec des visites de suivi les mois 3, 8 et 14. Un électrocardiogramme a été réalisé lors de l’inclusion et de chaque visite de suivi. Le critère principal d’évaluation était la réponse des crises au vérapamil.

RÉSULTATS :

Trois patients atteints du SD d’origine génétique ont présenté une réponse partielle (réduction de 50 % à 99 %) pour tous les types de crises. Un patient atteint du SD sans mutation connue a présenté un contrôle partiel de tous les types de crises pendant les 13 premiers mois ; les crises se sont ensuite aggravées et le traitement par le vérapamil a été suspendu. Aucune amélioration n’a été observée chez deux patients présentant une épilepsie structurelle et chez un patient atteint du syndrome de Lennox‑Gastaut. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables.

CONCLUSIONS :

Le traitement adjuvant par le vérapamil semble avoir un certain effet pour contrôler les crises chez les patients présentant un syndrome de Dravet d’origine génétique. Nos observations justifient d’autres recherches sur la relation entre les canaux calciques, les inhibiteurs calciques et les canalopathies.

 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 22;110(43):17546-51. doi: 10.1073/pnas.1309827110. Epub 2013 Oct 7.

Nonfunctional NaV1.1 familial hemiplegic migraine mutant transformed into gain of function by partial rescue of folding defects.

Cestèle S, Schiavon E, Rusconi R, Franceschetti S, Mantegazza M.

Institut de Pharmacologie moléculaire et cellulaire, Laboratoire d’excellence Canaux Ioniques d’intérêt thérapeutique, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité mixte de recherche 7275 et Université de Nice Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France.

La migraine hémiplégique familiale (MHF) est un sous‑type rare de migraine avec aura. Des mutations causant la MHF de type 3 ont été identifiées dans SCN1A, le gène codant pour le canal sodique Nav1.1, qui est également une cible majeure de mutations épileptogènes et qui est particulièrement important pour l’excitabilité des neurones GABAergiques. Cependant, les études fonctionnelles des mutations de NaV1.1 responsables de la MHF ont généré des résultats contradictoires. En particulier, il a été démontré que le canal muté NaV1.1‑L1649Q n’est pas fonctionnel lorsqu’il est exprimé dans une lignée cellulaire humaine en raison de la diminution de son expression dans la membrane plasmique, comme d’autres formes mutées de NaV1.1 responsables de l’épilepsie sévère, mais nous avons observé des effets activateurs pour d’autres canaux NaV1.1 mutés dans la MHF. Nous montrons ici que le canal NaV1.1‑L1649Q n’est pas fonctionnel en raison de défauts  de repliement qui peuvent être corrigés par incubation à des températures faibles ou co‑expression de protéines interagissantes, et qu’une correction partielle est suffisante pour induire un gain de fonction global du fait des modifications des propriétés de régulation. De façon frappante, lorsqu’il était exprimé dans les neurones, le canal muté était partiellement corrigé et représentait un gain de fonction constitutif. Un modèle informatique a montré qu’une correction de 35 % peut être suffisante pour induire un gain de fonction. Fait intéressant, les canaux NaV1.1 mutés épileptogènes avec défauts de repliement décrits plus haut présentent également une perte de fonction lorsqu’ils sont corrigés. Nos résultats concordent avec l’hypothèse que le gain de fonction est l’effet fonctionnel des mutations de NaV1.1 responsables de la migraine hémiplégique familiale et que l’hyperexcitabilité des neurones GABAergiques est le mécanisme pathologique de la MHF de type 3.

 

Eur J Med Genet. 2013 Oct;56(10):551-5. doi: 10.1016/j.ejmg.2013.08.003. Epub 2013 Aug 31.

Phénotype de syndrome de Dravet chez une patiente porteuse d’une translocation der(4)t(4;8)(p16.3;p23.3) sans implication du gène LETM1.

Bayindir B, Piazza E, Della Mina E, Limongelli I, Brustia F, Ciccone R, Veggiotti P, Zuffardi O, Dehghani MR.

Département de Médecine moléculaire, Université de Pavie, Pavie, Italie.

Nous présentons le cas d’une patiente atteinte du syndrome de Dravet. Les analyses approfondies des gènes susceptibles d’être impliqués dans la pathogenèse de ce phénotype par des méthodes de séquençage conventionnelles et de dernière génération ont été négatives ; une analyse par CGH[ DWL1]  (comparative genomic hybridization) a donc été effectuée et a montré la présence d’une translocation non équilibrée résultant en un réarrangement der(4)t(4;8)(p16.3,p23.3). C’était une translocation peu habituelle, différente de la translocation récurrente associée au syndrome de Wolf‑Hirschhorn et qui n’impliquait pas le gène LETM1.


 [ DWL1]Translator’s note: The source text uses the abbreviation “GCH” – however, it is believed that “CGH” is correct (CGH = comparative genomic hybridization)

 

Epilepsy Behav. 2013 Oct;29(1):161-5. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.07.015. Epub 2013 Aug 22.

Transfert et transition des soins enfant‑adulte dans l’épilepsie : enquête sur le syndrome de Dravet auprès de familles.

Kuchenbuch M, Chemaly N, Chiron C, Dulac O, Nabbout R.

Service de Pédiatrie, Centre hospitalier universitaire de Rennes, 35000 Rennes, France ; Service de Neurophysiologie, Centre hospitalier universitaire de Rennes, 35000 Rennes, France ; Centre de référence Épilepsies rares, APHP, Service de Neuropédiatrie, Hôpital Necker, 75015 Paris, France.

Nous avons utilisé un questionnaire pour déterminer la perception de la transition et du transfert d’un système de prise en charge pour enfants à une prise en charge pour adultes chez des patients atteints du syndrome de Dravet et leurs familles. Soixante familles ont reçu le questionnaire. Le taux de réponse a été de 85 %. Au total, 61 % des patients avaient été transférés.

Les facteurs ayant un impact positif sur le transfert étaient la qualité de la préparation à la transition (P < 0,000001), une durée plus longue de suivi par le même neuropédiatre (P < 0,001), la disponibilité de l’équipe de neuropédiatrie (P < 0,01), le transfert dans un établissement pour adultes après 18 ans (P < 0,01) et un état médical stable avant le transfert (P < 0,05). Toutes les familles mentionnaient une expérience positive dans le système de prise en charge des enfants. Les neuropédiatres étaient considérés comme accueillants, disponibles et utiles. Leur expérience du système de soins pour adultes était comparable à celle de la prise en charge pédiatrique. Presque tous les patients ayant connu un « transfert » ont mentionné que ce processus s’était effectué sans rupture.

 

Channels (Austin). 2013 Aug 21;7(6). [Epub ahead of print]

Corrélations entre le moment d’expression du canal sodique, l’épilepsie et la mort subite dans le syndrome de Dravet.

Cheah CS, Westenbroek RE, Roden WH, Kalume F, Oakley JC, Jansen LA, Catterall WA.

Département de Pharmacologie, Université de Washington ; Seattle, WA, États‑Unis.

Le syndrome de Dravet (SD) est une épilepsie génétique réfractaire causée par des mutations inhibitrices de SCN1A, le gène codant pour le canal sodique cérébral NaV1.1. Le SD est associé à une fréquence accrue de mort subite inexpliquée chez l’homme et chez un modèle génétique murin de la maladie. Nous corrélons ici le moment du déclin de l’expression du canal sodique embryonnaire murin Nav1.3 et de l’augmentation de l’expression du canal sodique adulte Nav1.1 avec la prédisposition aux crises épileptiques et l’augmentation de la mort subite chez des souris SD. Des études parallèles menées avec du tissu cérébral sain humain montrent les mêmes diminutions de Nav1.3 et augmentation de Nav1.1 avec l’âge. Au vu de ces résultats, nous faisons l’hypothèse que la perte d’expression naturelle du canal Nav1.3 dans le cerveau en développement, couplée à l’absence d’augmentation des canaux Nav1.1 fonctionnels dans le SD, définit un moment‑clé entraînant la désinhibition des circuits neuronaux, des crises convulsives réfractaires, des comorbidités et la mort prématurée dans cette maladie.

 

Epilepsy Res Treat. 2013;2013:652052. doi: 10.1155/2013/652052. Epub 2013 Jul 10.

Le régime cétogène dans les encéphalopathies épileptiques.

Sharma S, Tripathi M.

Service de Pédiatrie, Lady Hardinge Medical College and Associated Kalawati Saran Children’s Hospital, New Delhi 110001, Inde.

Le régime cétogène est un régime riche en lipides et pauvre en glucides utilisé sous surveillance médicale qui s’est révélé utile chez les patients présentant une épilepsie réfractaire. Son efficacité dans le traitement de nombreux types de crises et syndromes épileptiques a été démontrée. Dans cet article, nous passons en revue l’utilisation du régime cétogène dans les encéphalopathies épileptiques telles que le syndrome d’Ohtahara, le syndrome de West, le syndrome de Dravet, l’épilepsie avec crises myoclono‑atoniques et le syndrome de Lennox‑Gastaut.

 

Hum Mol Genet. 2013 Dec 1;22(23):4784-804. doi: 10.1093/hmg/ddt331. Epub 2013 Aug 6.

L’haploinsuffisance de Nav1.1 dans les neurones excitateurs diminue la mort subite associée aux crises convulsives chez un modèle murin de syndrome de Dravet.

Ogiwara I, Iwasato T, Miyamoto H, Iwata R, Yamagata T, Mazaki E, Yanagawa Y, Tamamaki N, Hensch TK, Itohara S, Yamakawa K.

Laboratoire de Neurogénétique.

Le syndrome de Dravet est une encéphalopathie épileptique sévère causée principalement par des mutations hétérozygotes du gène SCN1A qui code pour le canal sodique voltage‑dépendant Nav1.1. Nous avons décrit antérieurement une localisation dense du canal Nav1.1 dans les interneurones inhibiteurs exprimant la parvalbumine (PV‑positifs) chez la souris et des décharges anormales de ces neurones chez des souris déficientes en Nav1.1. Dans la présente étude, nous avons examiné la conséquence physiologique de la délétion sélective de Nav1.1 dans l’ensemble des neurones inhibiteurs, dans les neurones excitateurs du prosencéphale ou les neurones PV‑positifs en utilisant des inducteurs de la recombinase Cre‑VGAT (vesicular GABA transporter), Cre‑Emx1 (empty spiracles homolog 1) ou Cre‑PV. Nous montrons que la délétion sélective de Nav1.1 par recombinaison Cre‑VGAT provoque  de façon inattendue des crises épileptiques plus sévères et une létalité prématurée plus importantes que ce qui est observé chez les souris déficientes en Nav1.1 constitutif. La délétion de Nav1.1 en utilisant la recombinaison Cre‑Emx1 n’entraîne pas d’anomalies notables chez la souris ; cependant, la létalité importante observée avec la délétion de Nav1.1 induite par la recombinaison Cre‑VGAT est corrigée par une délétion supplémentaire en utilisant la recombinaison Cre‑Emx1. En plus d’une expression dominante dans les interneurones PV‑positifs, nous avons détecté Nav1.1 dans des sous‑populations de neurones excitateurs, dont les neurones de la boucle entorhino‑hippocampique, une sous‑population de neurones excitateurs de la couche V du néocortex et les neurones de la projection thalamo‑corticale. Nous montrons de plus que même une délétion sélective minimale de Nav1.1 par la recombinaison Cre‑PV est suffisante pour provoquer des crises épileptiques spontanées et une ataxie chez la souris. Globalement, nos résultats indiquent que l’altération fonctionnelle des neurones inhibiteurs PV‑positifs due à l’haploinsuffisance de Nav1.1 contribue à la pathologie épileptique du syndrome de Dravet et montrent pour la première fois que l’haploinsuffisance de Nav1.1 dans les neurones excitateurs a un effet bénéfique sur la pathologie.

 

Epilepsy Res. 2013 Oct;106(3):440-5. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2013.06.012. Epub 2013 Aug 1.

Incidence faible de mutations du gène SCN1A chez des patients présentant le syndrome hémiconvulsion‑hémiplégie‑épilepsie.

Kim DW, Lim BC, Kim KJ, Chae JH, Lee R, Lee SK.

Département de Neurologie, Konkuk University School of Medicine, Séoul, République de Corée.

Les mutations du gène SCN1A sont responsables du syndrome de Dravet classique chez plus de deux tiers des patients. Un rôle des mutations de SCN1A dans le développement du syndrome hémiconvulsion‑hémiplégie‑épilepsie (HHE) a été suggéré récemment sur la base de l’observation que le syndrome HHE et le syndrome de Dravet classique ont de nombreux signes cliniques communs. Nous avions identifié antérieurement une mutation de délétion de deux paires de bases sur SCN1A chez un patient atteint du syndrome de Dravet, et à la suite d’un nouvel examen clinique, nous avons découvert que le patient présentait également le syndrome HHE. Nous avons ensuite recherché des mutations de SCN1A chez 10 autres patients atteints du syndrome HHE. Sur les 11 patients ayant un diagnostic de syndrome HHE, il n’existait pas d’autre étiologie chez 6 d’entre eux, à l’exception de convulsions fébriles prolongées, et ils ont donc été classifiés comme présentant un syndrome HHE idiopathique, tandis que 5 patients ont été classifiés comme présentant un syndrome HHE symptomatique. Un séquençage direct de tous les exons codants et des régions introniques flanquantes du gène SCN1A a été réalisé, mais nous n’avons pas pu identifier d’autres mutations chez 10 patients. Les convulsions fébriles et l’hémiparésie étaient apparues à l’âge le plus jeune chez le patient porteur d’une mutation de SCN1A. Notre étude permet de penser que la mutation du gène SCN1A n’est qu’un facteur prédisposant rare du syndrome HHE.

 

Epilepsia. 2013 Sep;54(9):e122-6. doi: 10.1111/epi.12323. Epub 2013 Jul 29.

Rôle du gène SCN9A codant pour un canal sodique dans l’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus et le syndrome de Dravet.

Mulley JC, Hodgson B, McMahon JM, Iona X, Bellows S, Mullen SA, Farrell K, Mackay M, Sadleir L, Bleasel A, Gill D, Webster R, Wirrell EC, Harbord M, Sisodiya S, Andermann E, Kivity S, Berkovic SF, Scheffer IE, Dibbens LM.

Département de Médecine génétique, Directorat de Génétique et de Pathologie moléculaire, SA Pathology at Women’s and Children’s Hospital, Adelaïde, Australie du Sud, Australie.

Les mutations du gène SCN1A codant pour la sous‑unité du canal sodique sont une cause d’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus (syndrome GEFS+) dans les familles multiplex et sont responsables de 70 % à 80 % des cas de syndrome de Dravet (SD). Les patients atteints du SD sans mutation de SCN1A héréditaire sont porteurs des variants de prédisposition de SCN9A prédits, ce qui peut contribuer à l’hérédité complexe dans ces cas de SD inexpliqué. Par rapport aux témoins, les patients présentant un SD étaient significativement enrichis en variants rares du gène SCN9A. Aucune des familles multiplex présentant des convulsions fébriles ou un syndrome GEFS+ ne pouvait être expliquée par des mutations de SCN9A hautement pénétrantes.

 

J Hum Genet. 2013 Sep;58(9):573-80. doi: 10.1038/jhg.2013.77. Epub 2013 Jul 25.

Variants du gène SCN1A et encéphalopathies épileptiques.

Parihar R, Ganesh S.

1] Département de Sciences biologiques et de Bioingénierie, Indian Institute of Technology, Kanpur, Inde [2] Département de Biochimie, G.R.Medical College, Gwalior, Inde.

Les canaux sodiques voltage‑dépendants sont des unités fondamentales qui évoquent le potentiel d’action dans les cellules excitables telles que les neurones. Ces canaux sont des protéines membranaires intégrales, composées de façon typique d’une sous‑unité a, qui forme le gros pore central du canal, et de deux sous‑unités ß auxiliaires plus petites, qui modulent les fonctions du canal. Les modifications du gène SCN1A qui code pour la sous‑unité a du canal sodique voltage‑dépendant neuronal de type 1 (Nav1.1) sont associées à un spectre de troubles convulsifs chez l’homme, allant d’une forme relativement bénigne de convulsions fébriles à un syndrome épileptique plus sévère appelé syndrome de Dravet. Parmi les gènes responsables de l’épilepsie, SCN1A est peut‑être celui qui est connu comme possédant le plus grand nombre d’allèles associés à la maladie. Nous présentons ici une méta‑analyse des variants du gène SCN1A et des informations exhaustives sur les variants génétiques associés à l’épilepsie, leur fréquence, l’effet prédit sur la protéine, les caractéristiques ethniques des sujets affectés, ainsi que le mode de transmission et le phénotype épileptique associé. Nous présentons également une synthèse de nos connaissances actuelles sur la physiopathologie des défauts du gène SCN1A, le mécanisme pathologique, les modificateurs génétiques et leur pertinence diagnostique et clinique.

 

Respir Physiol Neurobiol. 2013 Nov 1;189(2):324-8. doi: 10.1016/j.resp.2013.06.026. Epub 2013 Jul 9.

Mort subite inexpliquée dans le syndrome de Dravet : dysfonction respiratoire et autres dysfonctionnements physiologiques.

Kalume F.

Départements de Neurochirurgie et de Pharmacologie, University of Washington, Seattle, WA 98195, États‑Unis ; Center for Integrative Brain Research, Seattle Children’s Research Institute, Seattle, WA 98101, États‑Unis. Adresse électronique : fkalume@uw.edu.

La mort subite inexpliquée dans l’épilepsie (SUDEP) survient à un taux plus élevé inquiétant chez les patients atteints du syndrome de Dravet (SD) que chez ceux qui présentent la plupart des autres formes d’épilepsie. Le SD est une épilepsie d’apparition infantile sévère causée par une mutation inhibitrice hétérozygote du gène SCN1A qui code pour le canal sodique voltage‑dépendant Nav1.1. Les mécanismes entraînant la SUDEP dans le syndrome de Dravet ou dans d’autres épilepsies ne sont pas totalement élucidés. La compréhension des mécanismes physiopathologiques de la SUDEP communs à la plupart des épilepsies et des mécanismes spécifiques au SD pourrait ouvrir la voie à la découverte de stratégies préventives efficaces de ces événements tragiques liés à l’épilepsie.

 

Epilepsia. 2013 Sep;54(9):1595-604. doi: 10.1111/epi.12303. Epub 2013 Jul 12.

Le stiripentol dans le syndrome de Dravet : résultats d’une étude rétrospective américaine.

Wirrell EC, Laux L, Franz DN, Sullivan J, Saneto RP, Morse RP, Devinsky O, Chugani H, Hernandez A, Hamiwka L, Mikati MA, Valencia I, Le Guern ME, Chancharme L, de Menezes MS.

Divisions de Neurologie de l’enfant et l’adolescent, Département de Neurologie, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, États‑Unis. wirrell.elaine@mayo.edu

OBJECTIF :

Évaluer l’efficacité et la tolérance du stiripentol dans le traitement d’enfants américains présentant un syndrome de Dravet.

MÉTHODES :

Des cliniciens américains qui avaient prescrit le stiripentol à au moins deux enfants atteints du syndrome de Dravet entre mars 2005 et 2012 ont été contactés afin de leur demander de participer à cette étude prospective. Les données recueillies étaient la fréquence totale des crises, la fréquence des crises prolongées, le recours à des médicaments de secours et les consultations à l’hôpital ou dans un service des urgences au cours de l’année précédant l’instauration du stiripentol et pendant le traitement par le stiripentol. Nous avons évalué séparément l’efficacité dans les groupes de traitement suivants : groupe A, stiripentol sans clobazam ou valproate ; groupe B, stiripentol avec clobazam mais sans valproate ; groupe C, stiripentol avec valproate mais sans clobazam ; et groupe D, stiripentol avec clobazam et valproate. De plus, les effets indésirables ont été enregistrés.

PRINCIPAUX RÉSULTATS :

Treize des seize cliniciens contactés pour l’étude ont participé et fourni des données concernant 82 enfants. Le traitement par le stiripentol était instauré dans un délai médian de 6,0 ans après l’apparition des crises et de 1,2 ans après le diagnostic de syndrome de Dravet. Par rapport aux valeurs initiales, la fréquence totale des crises a été réduite chez 2/6 enfants du groupe A, 28/35 du groupe B, 8/14 du groupe C et 30/48 du groupe D. Tous les enfants chez lesquels les crises prolongées survenaient plus d’une fois par trimestre pendant la période de sélection ont présenté une réduction de cette fréquence dans les différents groupes de traitement par le stiripentol. De même, une réduction de la fréquence du recours à un traitement de secours a été observée chez 2/4 patients du groupe A, 25/25 du groupe B, 5/10 du groupe C et 26/33 du groupe D, et une réduction de la fréquence des consultations à l’hôpital ou dans un service des urgences chez 1/1 patient du groupe A, 12/12 du groupe B, 3/5 du groupe C et18/19 du groupe D. Des effets indésirables ont été rapportés chez 38 patients, le plus fréquemment une sédation et une diminution de l’appétit. Quatre patients (5 %) ont arrêté le stiripentol en raison d’effets indésirables et deux patients (2 %) en raison du manque d’efficacité.

PERTINENCE :

Le stiripentol est un traitement efficace et bien toléré qui a réduit notablement la fréquence des crises convulsives prolongées dans le syndrome de Dravet.

 

Ann Neurol. 2013 Jul;74(1):128-39. doi: 10.1002/ana.23897. Epub 2013 Jul 2.

Des neurones de patients atteints du syndrome de Dravet laissent entrevoir un nouveau mécanisme épileptique.

Liu Y, Lopez‑Santiago LF, Yuan Y, Jones JM, Zhang H, O’Malley HA, Patino GA, O’Brien JE, Rusconi R, Gupta A, Thompson RC, Natowicz MR, Meisler MH, Isom LL, Parent JM.

Départements de Neurologie, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI, États‑Unis.

OBJECTIF :

Les canalopathies neuronales provoquent des troubles cérébraux, incluant épilepsie, migraine et ataxie. Malgré le développement de modèles murins, les mécanismes physiopathologiques de ces troubles restent peu clairs. Une canalopathie particulièrement dévastatrice est le syndrome de Dravet (SD), une épilepsie infantile sévère généralement causée par des mutations dominantes de novo du gène SCN1A qui code pour le canal sodique voltage‑dépendant Nav1.1. L’expression hétérologue de canaux mutés semble indiquer une perte de fonction, ce qui soulève la question difficile de la façon dont la perte des canaux sodiques responsables des potentiels d’action produisent l’hyperexcitabilité. Des études chez un modèle murin permettent de penser que la diminution de la fonction de Nav1.1 dans les interneurones entraîne une désinhibition. Notre objectif était de déterminer comment le gène SCN1A muté affecte les neurones humains en utilisant la technique des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) pour générer des neurones spécifiques au patient.

MÉTHODES :

Nous avons généré des neurones pyramidaux et bipolaires de type prosencéphaliques à partir de 2 patients atteints de SD et de 3 témoins par reprogrammation de fibroblastes en CSPi. Les neurones dérivés des CSPi des patients SD et des témoins sont comparés en utilisant des enregistrements en patch‑clamp sur cellule entière. La densité du courant sodique et l’excitabilité neuronale intrinsèque sont examinées.

RÉSULTATS :

Les progéniteurs neuronaux dérivés des CSPi des patients atteints du SD et des témoins présentent une identité prosencéphalique et se différencient en neurones bipolaires et pyramidaux. Les neurones dérivés des patients SD montrent une augmentation des courants sodiques à la fois dans les neurones bipolaires et pyramidaux. De façon compatible avec l’augmentation des courants sodiques, les deux types de neurones dérivés des patients présentent des décharges spontanées et d’autres signes d’hyperexcitabilité. L’expression de transcrits du canal sodique n’est pas élevée, ce qui est compatible avec un mécanisme post‑traductionnel.

INTERPRÉTATION :

Ces données démontrent que les neurones dérivés de CSPi spécifiques aux patients atteints d’épilepsie sont utiles pour modéliser l’hyperactivité de type épileptique. Nos données révèlent un mécanisme cellule-autonome de l’épilepsie non reconnu antérieurement qui peut être responsable du SD et offre une plateforme pour le criblage de nouveaux traitements antiépileptiques.

 

Epilepsia. 2013 Sep;54(9):1577-85. doi: 10.1111/epi.12256. Epub 2013 Jun 28.

Syndrome de Dravet : nouveaux modificateurs génétiques potentiels, anomalies de l’imagerie et données ictales

Gaily E, Anttonen AK, Valanne L, Liukkonen E, Träskelin AL, Polvi A, Lommi M, Muona M, Eriksson K, Lehesjoki AE.

Département de Neuropédiatrie, Centre hospitalier universitaire d’Helsinki, Helsinki, Finlande.

OBJECTIF :

Le syndrome de Dravet est une encéphalopathie épileptique de l’enfant à transmission autosomique dominante, qui est causée principalement par des mutations des gènes SCN1A et PCHD19. Même si le syndrome de Dravet est bien identifié, les causes d’encéphalopathie aiguë sont toujours difficiles à définir et les données publiées concernant l’électroencéphalographie (EEG) ictale et des anomalies structurales cérébrales sont rares.

MÉTHODES :

Nous avons étudié 30 enfants qui répondaient aux critères cliniques de syndrome de Dravet. Des analyses par séquençage bidirectionnel ont été effectuées pour rechercher des mutations de SCN1A chez tous les patients et des mutations de POLG chez 25 patients. Les données cliniques, incluant les études de l’étiologie dans le cadre du bilan clinique, ont été recueillies à partir des dossiers hospitaliers. Les enregistrements des vidéo‑EEG ictaux et les clichés IRM (imagerie par résonance magnétique) ont été ré‑analysés par les auteurs.

PRINCIPAUX RÉSULTATS :

Des mutations de SCN1A ont été détectées chez 25 patients (83 %). Deux patients ayant le statut mutationnel négatif pour SCN1A portaient des translocations chromosomiques impliquant les chromosomes 9 et 10 et un patient une mutation de PCDH19. Les crises convulsives prolongées étaient associées à une encéphalopathie aiguë chez trois patients positifs pour les mutations de SCN1A. Un patient a présenté des signes d’événement hypoxique‑ischémique sévère pendant un épisode d’état de mal épileptique. Les deux autres ont présenté de nouveaux déficits neurologiques persistants après la crise ; ils étaient tous les deux porteurs de variants hétérozygotes de POLG (p.Trp748Ser ou p.Gly517Val). Une sclérose hippocampique ou une perte de la différenciation substance blanche‑substance grise dans le lobe temporal ont été observées chez 7 patients sur 18 chez lesquels une IRM avait été effectuée après l’âge de 3 ans (39 %). Des crises motrices ont été enregistrées sur le vidéo‑EEG chez 15 patients, dont 12 avaient moins de 6 ans lors de l’examen ; les crises sont apparues ultérieurement chez 11 patients (73 %).

PERTINENCE :

Nos données semblent indiquer qu’une translocation X;9 hétérozygote et des variants rares de POLG peuvent modifier les signes cliniques du syndrome de Dravet. Ces derniers peuvent augmenter la prédisposition à l’encéphalopathie aiguë. Les anomalies du lobe temporal sont fréquentes sur l’imagerie réalisée chez les patients après l’âge de 3 ans. Les crises focales semblent être localisées principalement dans les régions postérieures chez les jeunes enfants atteints du syndrome de Dravet.

 

G3 (Bethesda). 2013 Aug 7;3(8):1399-407. doi: 10.1534/g3.113.006130.

La drosophile comme modèle d’épilepsie réfractaire : le gène gilgamesh supprime les crises convulsives chez des mouches hétérozygotes pour para(bss1).

Howlett IC, Rusan ZM, Parker L, Tanouye MA.

Département de Biologie moléculaire et cellulaire, University of California, Berkeley, California 94720, États‑Unis. ich@berkeley.edu

Les épilepsies réfractaires, c’est‑à‑dire les troubles épileptiques qui ne répondent pas aux traitements disponibles actuellement, sont souvent des maladies neurologiques difficiles et souvent tragiques. Les canalopathies sodiques ont été impliquées dans certaines épilepsies réfractaires, dont le syndrome de Dravet (Dravet, 1978), mais peu de progrès ont été faits en termes de traitement. Nous examinons ici un modèle d’épilepsie réfractaire chez la drosophile, le canal sodique avec mutation activatrice para(bss1) qui ressemble au syndrome de Dravet à certains égards (Parker et al. 2011a). En particulier, nous identifions des mutations secondaires qui interagissent avec para(bss1) et avec les gènes activateurs et suppresseurs de crises. Nous décrivons une mutation d’un gène activateur de crises appelée charlatan (chn). Le gène chn code normalement pour un répresseur transcriptionnel appelé Neuron‑Restrictive Silencer Factor (NRSF) ou RE1‑Silencing Transcription (REST) de gènes spécifiques aux neurones. Nous identifions une mutation secondaire du gène suppresseur de crises, gilgamesh (gish), qui réduit la sévérité de plusieurs phénotypes de type épileptique des hétérozygotes para(bss1)/+. Le gène gish code normalement pour l’orthologue chez la drosophile de la caséine kinase CK1g3, un membre de la famille CK1 de sérine‑thréonine kinases. Nous suggérons que CK1g3 est une nouvelle cible inattendue mais prometteuse pour le traitement des crises convulsives.

 

Hum Mol Genet. 2013 Nov 1;22(21):4241-52. doi: 10.1093/hmg/ddt275. Epub 2013 Jun 16.

Modélisation du syndrome de Dravet en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) et des neurones convertis directement.

Jiao J, Yang Y, Shi Y, Chen J, Gao R, Fan Y, Yao H, Liao W, Sun XF, Gao S.

Laboratoire principal pour les maladies obstétriques majeures de la province de Guandong, Laboratoire principal de Génétique et de Sciences de la reproduction du Guangdong Higher Education Institutes, The Third Affiliated Hospital, Guangzhou Medical College, Guangdong 510150, P.R. Chine.

L’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, appelée également syndrome de Dravet) et l’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus (convulsions fébriles bénignes) peuvent toutes deux être causées par des mutations de SNC1A, le gène codant pour la sous‑unité formant le pore alpha 1 du canal sodique voltage‑dépendant Nav1.1. Du fait de l’indisponibilité de neurones cérébraux de patients, le mécanisme précis des convulsions fébriles bénignes et de l’EMSN reste difficile à définir et il n’existe pas de traitement pharmacologique efficace. Des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) et des neurones induits (Ni) ont été générés avec succès à partir de patients et utilisés pour modéliser différentes maladies neurologiques. Dans la présente étude, nous avons créé des lignées de CSPi à partir d’un patient atteint d’EMSN et d’un patient présentant des convulsions fébriles bénignes respectivement. Des neurones glutamatergiques fonctionnels ont été ensuite différenciés à partir de ces CSPi. Les analyses électrophysiologiques des neurones glutamatergiques dérivés des CSPi de patients ont révélé un état hyperexcitable d’activation accrue et persistante du canal sodique, des potentiels d’action évoqués plus intensifs et des potentiels d’action spontanés épileptiques typiques. De façon compatible avec la sévérité des symptômes, l’hyperexcitabilité des neurones dérivés du patient atteint d’EMSN était plus importante que celle des neurones dérivés du patient présentant des convulsions fébriles bénignes. En outre, l’hyperexcitabilité des neurones peut être atténuée par l’administration de phénytoïne, un médicament antiépileptique conventionnel. En parallèle, les Ni convertis directement à partir de fibroblastes des patients présentaient également un retard d’inactivation des canaux sodiques. Nos résultats démontrent qu’un état hyperexcitable est observé dans les neurones dérivés de CSPi et les neurones induits à partir de patients présentant une EMSN ou des convulsions fébriles bénignes. Plus important, les neurones dérivés de CSPi de patients peuvent représenter la physiopathologie neuronale et répondre au traitement pharmacologique, ce qui indique que ces neurones pourraient être utilisés pour sélectionner les médicaments appropriés pour un traitement personnalisé.

 

PLoS One. 2013 Jun 6;8(6):e65758. doi: 10.1371/journal.pone.0065758. Print 2013.

Prévalence du syndrome de Dravet lié au gène SCN1A chez des enfants ayant présenté des crises convulsives après une vaccination : étude de cohorte de 10 ans basée sur la population.

Verbeek NE, van der Maas NA, Jansen FE, van Kempen MJ, Lindhout D, Brilstra EH.

Département de Génétique Médicale, Centre hospitalier universitaire d’Utrecht, Utrecht, Pays‑Bas. n.verbeek@umcutrecht.nl

OBJECTIFS :

Déterminer la prévalence du syndrome de Dravet, une encéphalopathie épileptique causée par des mutations du gène SCN1A, qui se manifeste souvent par l’apparition de crises convulsives après une vaccination, chez des nourrissons ayant présenté des convulsions à la suite d’une vaccination. Déterminer les différences dans les caractéristiques des crises rapportées après une vaccination chez des enfants présentant ou non un syndrome de Dravet lié au gène SCN1A.

MÉTHODES :

Les données de 1 269 enfants ayant présenté des crises convulsives après une vaccination au cours des deux premières années de vie, déclarées au système de vaccinovigilance du programme national de vaccination hollandais entre le 1er janvier 1997 et le 31 décembre 2006, ont été analysées. Un suivi prospectif sélectif des enfants présentant des signes cliniques compatibles avec un diagnostic de syndrome de Dravet a été effectué.

RÉSULTATS :

Chez 21,9 % des enfants (n = 279), un diagnostic de syndrome de Dravet n’a pas pu être exclu sur la base des données cliniques disponibles (âge médian lors du suivi : 16 mois). Des données de suivi supplémentaires ont été obtenues pour 83,9 % (n = 234) de ces enfants (âge médian : 8,5 ans). Un syndrome de Dravet lié au gène SCN1A a été diagnostiqué chez 15 enfants (1,2 % de 1 269 ; IC à 95 % : 0,6 %‑1,8 %). Sur toutes les crises convulsives rapportées après des vaccinations au cours de la première année de vie, 2,5 % (IC à 95 % : 1,3 %‑3,6 %) étaient dues au syndrome de Dravet lié au gène SCN1A, de même que 5,9 % des crises convulsives (IC à 95 % : 3,1 %‑8,7 %) rapportées après la 2e ou la 3e vaccination DTC‑PVI‑Hib. Les crises convulsives chez les enfants présentant un syndrome de Dravet lié au gène SCN1A survenaient plus fréquemment avec une température corporelle inférieure à 38,5°C (57,9 % versus 32,6 %, P = 0,020) et récidivaient plus souvent après les vaccinations suivantes (26,7 % versus 4,0 %, P = 0,003) que chez les enfants n’ayant pas de diagnostic de syndrome de Dravet lié au gène SCN1A.

CONCLUSIONS :

Bien que le syndrome de Dravet soit un syndrome d’épilepsie génétique rare, 2,5 % des crises convulsives rapportées après des vaccinations au cours de la première année de vie dans notre cohorte sont survenues chez des enfants atteints de cette maladie. Les connaissances sur les caractéristiques spécifiques des crises convulsives liées à la vaccination dans ce syndrome pourraient favoriser un diagnostic précoce et, de façon indirecte, la confiance du public dans la sécurité des vaccinations.

 

2 commentaires

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  1. peron / Juin 7 2014

    pff dur dur

  2. Vincent Flurin / Jan 2 2015

    Bonjour,
    en faisant une petite bibliographie Medline sur le syndrome de Dravet, je suis tombé sur cet article d’une grande revue, Epilepsia, écrit par une équipe de recherche japonaise, qui montre que le methylphénidate (la fameuse Ritaline) améliore non seulement les performances cognitives du rat porteur de la mutation SCN1A, mais aussi, de façon très surprenant, réduit les crises fébriles.
    Il s’agit d’un modèle de rat muté pour le SCN1A (le même gène que beaucoup d’enfants qui ont un syndrome de Dravet), il ne faut donc pas trop vite s’enthousiasmer, tant qu’on ne sait pas si on retrouve les mêmes effets chez l’homme. Et on ne va pas se mettre à prescire de la Ritaline dans le syndrome de Dravet tant qu’on n’a pas de preuve d’efficacité chez l’homme.
    Dr Flurin

    Voici l’article:

    Epilepsia. 2014 Oct;55(10):1558-67. doi: 10.1111/epi.12750. Epub 2014 Aug 25.
    Methylphenidate improves learning impairments and hyperthermia-induced seizures caused by an Scn1a mutation.
    Ohmori I1, Kawakami N, Liu S, Wang H, Miyazaki I, Asanuma M, Michiue H, Matsui H, Mashimo T, Ouchida M.
    Author information
    1Department of Physiology, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan; Department of Medical Ethics, Graduate School and Faculty of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.
    Abstract
    OBJECTIVE:
    Developmental disorders including cognitive deficit, hyperkinetic disorder, and autistic behaviors are frequently comorbid in epileptic patients with SCN1A mutations. However, the mechanisms underlying these developmental disorders are poorly understood and treatments are currently unavailable. Using a rodent model with an Scn1a mutation, we aimed to elucidate the pathophysiologic basis and potential therapeutic treatments for developmental disorders stemming from Scn1a mutations.
    METHODS:
    We conducted behavioral analyses on rats with the N1417H-Scn1a mutation. With high-performance liquid chromatography, we measured dopamine and its metabolites in the frontal cortex, striatum, nucleus accumbens, and midbrain. Methylphenidate was administered intraperitoneally to examine its effects on developmental disorder-like behaviors and hyperthermia-induced seizures.
    RESULTS:
    Behavioral studies revealed that Scn1a-mutant rats had repetitive behavior, hyperactivity, anxiety-like behavior, spatial learning impairments, and motor imbalance. Dopamine levels in the striatum and nucleus accumbens in Scn1a-mutant rats were significantly lower than those in wild-type rats. In Scn1a-mutant rats, methylphenidate, by increasing dopamine levels in the synaptic cleft, improved hyperactivity, anxiety-like behavior, and spatial learning impairments. Surprisingly, methylphenidate also strongly suppressed hyperthermia-induced seizures.
    SIGNIFICANCE:
    Dysfunction of the mesolimbic dopamine reward pathway may contribute to the hyperactivity and learning impairments in Scn1a-mutant rats. Methylphenidate was effective for treating hyperactivity, learning impairments, and hyperthermia-induced seizures. We propose that methylphenidate treatment may ameliorate not only developmental disorders but also epileptic seizures in patients with SCN1A mutations.

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